手性誘導(dǎo)試劑(S)-(+)-2-苯胺甲基吡咯烷的合成
黃新蘋1, 劉遠(yuǎn)方1, 楊 冉2, 屈凌波2, 3*
(1. 鄭州師范學(xué)院化學(xué)系, 河南 鄭州 450044; 2. 鄭州大學(xué)化學(xué)系, 河南 鄭州 450052;3. 河南工業(yè)大學(xué), 河南 鄭州 450001)
摘要: 采用新的合成路線, 以 L-谷氨酸為原料, 通過內(nèi)酰胺環(huán)化、離子交換樹脂分離、苯胺酰胺化、AlLiH4還原等一系列反應(yīng), 合成手性誘導(dǎo)試劑(S)- (+)-2-苯胺甲基吡咯烷, 經(jīng)元素分析、質(zhì)譜和核磁共振譜等對(duì)產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了確證. 該反應(yīng)具有條件溫和、后處理操作簡(jiǎn)單、產(chǎn)率較高等優(yōu)點(diǎn).
關(guān)鍵詞: L-谷氨酸; 手性試劑; (S)-2-苯胺甲酰基吡咯烷-5-酮; (S)-(+)-2-苯胺甲基吡咯烷
中圖分類號(hào): O 625.42 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼: A 文章編號(hào): 1000-5862(2011)04-0347-03
0 引言
不對(duì)稱合成對(duì)新藥的研發(fā)具有重要意義, 利用手性試劑是進(jìn)行不對(duì)稱合成的基本策略[1-3]. (S)-(+)-2-苯胺甲基吡咯烷作為手性試劑, 在α-羥基醛的不對(duì)稱合成中, (S)-(+)-2-苯胺甲基吡咯烷與α-羰基醛結(jié)合后, 格試劑對(duì)羰基加成, 水解后產(chǎn)物的光學(xué)純度達(dá) 90%以上[4]. (S)-(+)-2-苯胺甲基吡咯烷與酮醛酸結(jié)合后, 用2 種格試劑進(jìn)行分步加成, 可以得到多種手性α-羥基醛[5]. 在喜樹堿全合成的研究中 ,20-(S)手性中心的構(gòu)建也采用(S)-(+)-2-苯胺甲基吡咯 烷 作 為 手 性 誘 導(dǎo) 試 劑 ; Botteghi[6]以 Ni(II) 與(S)-(+)-2-苯胺甲基吡咯烷的配合物為催化劑, 催化2-烯酮的不對(duì)稱邁克爾加成; Bondarev[7]用(S)-(+)-2-苯胺甲基吡咯烷衍生物的鈀配合物作為不對(duì)稱烯丙基化催化劑. 然而在一些反應(yīng)中, 手性試劑(S)-2-苯胺甲基吡咯烷的用量較大, 要求與原料等摩爾比.因此, 研究簡(jiǎn)便的(S)-2-苯胺甲基吡咯合成方法優(yōu)為必要. 氨基酸是生物活性分子, 因在生命體的組成和功能上都發(fā)揮著重要的作用而廣泛應(yīng)用于藥劑的開發(fā)和研究中[8]. T. Mukaiyama[9]以脯氨酸為原料,經(jīng) 4 步反應(yīng)合成了(S)-2-苯胺甲基吡咯烷, 直接應(yīng)用天然產(chǎn)物作為手性源進(jìn)行不對(duì)稱合成的探索已倍受人們關(guān)注[10]. 本文采取廉價(jià)、易得的 L-谷氨酸為原料, 經(jīng)內(nèi)酰胺化、離子交換樹脂分離、苯胺酰胺化、AlLiH4還原等 3 步反應(yīng)制得手性誘導(dǎo)試劑(S)- (+)-2-苯胺甲基吡咯烷, 總收率為 48%. 合成路線見圖 1.
1 實(shí)驗(yàn)部分
1.1 主要儀器與試劑
熔點(diǎn)用 XT4A 型顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀測(cè)定; 旋光度用 WZZ 型旋光儀測(cè)定; NMR 用 Bruker DPX-400 型超導(dǎo)核磁共振儀測(cè)定; MS 用 Bruker Esquire-3000 電噴霧離子肼質(zhì)譜儀測(cè)定.
L-谷氨酸: 購于華美生化公司; 實(shí)驗(yàn)中所有試劑均為國產(chǎn)分析純.
1.2 化合物的合成
1.2.1 L-焦谷氨酸(化合物 2)的合成 L-谷氨酸 20.00 g,加水 100 mL, 加熱回流 24 h, 冷卻后用離子交換柱分離純化, 柱中填充物為經(jīng)6%鹽酸預(yù)處理的D61大孔陽離子交換樹脂, 水洗至 pH 值為 5. 將流出液真空濃縮, 加無水乙醇 30 mL, 重蒸至干, 得白色晶體L- 焦谷氨酸 14.60 g, 收率為 81%. 熔點(diǎn)為 159~161 ℃(文獻(xiàn)值 160~163 ℃); [α]= –10.95(C=2.0, H2O);1H NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ: 1.95~2.00 ( m, 4H),4.04~4.08(dd, 1H, J=4.2, 9.0, CH), 7.91(s, 1H, NH).1.2.2 (S)-2-苯胺甲酰基吡咯烷-5-酮(化合物 3)的合成 將焦谷氨酸3.25g(25mmol)、苯胺2.2mL(24mmol)、DCC 0.55 g (26 mmol)、4-二甲胺基吡啶 2 mmol 加入 50.0 mL 四氫呋喃中, 室溫下攪拌 24 h 后過濾除去不溶物, 蒸出四氫呋喃, 用 3%鹽酸、飽和碳酸氫水溶液洗滌, 有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鈉干燥后蒸出溶劑,在四氫呋喃-乙醚中重結(jié)晶, 得(S)-2-苯胺甲酰基吡咯烷酮 4.50 g, 收率為 87%.1H NMR (300 MHz,DMSO-d6), δ: 2.00~2.34 (m, 4H, 2×CH2), 4.31~4.35(m, 1H, CH), 7.04~7.09(m, 1H, H—Ar), 7.28~7.34(m, 2H, H—Ar), 7.60~7.63(m, 2H, H—Ar), 7.89(s, 1H, NH), 10.03(s, 1H, HNAr); MS [M]+: 204; 元素分析, C11H12N2O2, 實(shí)測(cè)值(計(jì)算值)/%: C,64.74 (64.69); H,5.87(5.92); N, 13.61(13.72).實(shí)驗(yàn)值與計(jì)算值基本一致.1.2.3 (S)-2-(苯胺甲基)吡咯烷(化合物 4)的合成 在氬氣保護(hù)及冰水冷卻下, 將含有(S)-2-苯胺甲?；量┩?5-酮 4.10 g(20 mmol)的無水四氫呋喃溶液 30mL 滴加到 40 mL 1 mol/L 氫化鋰鋁的四氫呋喃溶液中. 繼續(xù)室溫?cái)嚢?nbsp;24 h 后滴加乙酸乙酯 10 mL, 1 h 后滴加5%的鹽酸10 mL, 旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至近干, 加水20 mL、2 mol/L KOH 20 mL, 水汽蒸餾至餾出液 pH 值為 7, 用濃鹽酸調(diào)節(jié)餾出液到 pH 值為 3, 用乙醚萃取(2×30 mL). 水相用 10 mol/L 的氫氧化鉀調(diào)節(jié)至 pH 為 10,用乙醚萃取(4×30 mL), 有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥,蒸出溶劑后得淡黃色液狀(S)-2-苯胺甲基吡咯烷2.60 g, 收率為 68%. [α]= +18.7(C =1.21, EtOH), 文獻(xiàn):[α]=+19(C =1.00, EtOH);1H NMR (300 MHz, CDCl3),δ: 0.92~2.24(m, 4H, 2×CH2), 2.35~3.54(m, 5H, NCH),3.61(s, 1H, NH), 6.34~6.57(m, 2H, ArH), 6.60~6.95(m, 1H, ArH), 7.18~7.32(m, 2H, ArH); MS [M]+: 176;元素分析, C11H16N2, 實(shí)測(cè)值(計(jì)算值)/%: C, 74.84(74.96); H,9.05(9.09); N,15.86(15.89). 實(shí)驗(yàn)值與計(jì)算值基本一致.
2 結(jié)果與討論
谷氨酸在水中加熱形成內(nèi)酰胺時(shí), 存在一個(gè)酰胺化與酰胺水解的反應(yīng)競(jìng)爭(zhēng), 一般酰胺的水解應(yīng)該占有優(yōu)勢(shì), 但該反應(yīng)的平衡點(diǎn)卻有利于酰胺的生成,原因在于該反應(yīng)條件下, 內(nèi)酰胺 L-焦谷氨酸較開鏈的谷氨酸更為穩(wěn)定. 反應(yīng)后的水溶液用強(qiáng)酸性離子交換樹脂處理, 可以將未反應(yīng)的谷氨酸從中吸附分離出來.
在由化合物 2 合成化合物 3 時(shí), 筆者嘗試了多種方法. 直接法和甲酯法: 將化合物 2 或 L-焦谷氨酸甲酯與苯胺直接在溶劑中加熱, 24 h 的轉(zhuǎn)化率極低. 酰氯法: 將化合物2 與氯化亞砜反應(yīng)后加入苯胺中, 所得產(chǎn)物復(fù)雜, 難以分離. 混合酸酐法: 化合物 2 與氯甲酸異丁酯反應(yīng)生成混合酸酐后與苯胺發(fā)生酰化, 反應(yīng)的主要產(chǎn)物是胺酯化合物 6. 合成路線見圖 2.
以 DCC 為縮合劑, DMAP 為催化劑, 反應(yīng)條件溫和、產(chǎn)物分離容易, 轉(zhuǎn)化率高. 化合物 3 的還原采用室溫下的氫化鋰鋁還原法, 將分子內(nèi)的2個(gè)酰胺基團(tuán)還原為二胺.
3 參考文獻(xiàn)
[1] 劉芳, 葛軍英, 羅國強(qiáng), 等. 環(huán)戊二烯與丙烯酸冰片酯的不對(duì)稱Diels-Alder反應(yīng) [J]. 江西師范大學(xué)學(xué)報(bào):自然科學(xué)版, 2006,30(4): 375-377.
[2] 李紅利. 手性催化反應(yīng)與 2001 年諾貝爾獎(jiǎng) [J]. 河南師范大學(xué)學(xué)報(bào): 自然科學(xué)版, 2002, 30(2): 60-63.
[3] 盧昕, 劉承偉, 盧潔, 等. HPLC 測(cè)定帕金森模型小鼠腦中 D-絲氨酸的含量 [J]. 廣西師范大學(xué)學(xué)報(bào):自然科學(xué)版, 2009, 27(2):68-71.
[4] Mukaiyama T, Sakito Y, Asami M. Asymmetric synthesis ofα-hydroxy aldehydes [J]. Chem Lett, 1978, 7(11): 1253-1263.
[5] Mukaiyama T, Sakito Y, Asami M. Versatile method for the preparation of optically active α-hydroxy aldehydes with desiredconfigurations [J]. Chem Lett, 1979, 8(6): 705-708.
[6] Schionato A, Paganelli S, Botteghi C, et al. Enantioselective mi-chael additions of nitromethane to α, β-unsaturated ketones cata-lyzed by transition metal complexes with chiral nitrogen ligands[J]. J Mol Catal, 1989, 50(1): 11-18.
[7] Bondarev O G, Gavrilov K N, Tsarev V N, et al. Palladium-catalyzed asymmetric allylation and complex formation involv-ing P, N-bidentate derivatives of (S)-2-(anilinomethyl) pyrroli-done [J]. Russian Chemical Bulletin, 2002, 51(3): 521-525.
[8] 馮少波, 雷茜, 趙書林, 等. 3 類脫氫松香基手性衍生試劑的合成及性能對(duì)比 [J]. 廣西師范大學(xué)學(xué)報(bào): 自然科學(xué)版, 2008,26(2): 56-59.
[9] Mukaiyama T, Asami M, Hanna J, et al. Asymmetric reduction ofacetophenone with chiral hydride reagent prepared from lithiumaluminium hydride and (S)-2-(anilinomethyl)pyrrolidine [J].Chem Lett, 1977, 6(7): 783-786.
[10] 葛軍英, 周國斌, 劉芳, 等. 以天然冰片為手性源的 α-取代乳酸的不對(duì)稱合成 [J]. 江西師范大學(xué)學(xué)報(bào): 自然科學(xué)版, 2006,30(5): 447-449.
來源：中國化學(xué)試劑網(wǎng)
