碘甲基化法合成D-葡萄庚酮糖
施 梅a方志杰b*
(a南京曉莊學(xué)院化學(xué)系 南京 211171;b南京理工大學(xué)化工學(xué)院 南京 210094)
摘 要 以碘甲基化法增長(zhǎng)碳鏈合成了 D-葡萄庚酮糖。首先以 D-葡萄糖酸內(nèi)酯為原料，在 N-甲基嗎啡啉催化下進(jìn)行三甲基硅烷醚保護(hù)，產(chǎn)率 95%; 然后通過正丁基鋰/二碘甲烷生成的碘甲基鋰試劑對(duì)酯羰基加成增長(zhǎng)碳鏈，再在堿性環(huán)境中水解得 2，7-脫水-β-D-吡喃葡萄庚酮糖，兩步產(chǎn)率 62%; 最后經(jīng)稀酸水解合成 D-葡萄庚酮糖，產(chǎn)率 90%( 總產(chǎn)率 53%) 。對(duì) D-葡萄庚酮糖和 2，7-脫水-β-D-吡喃葡萄庚酮糖的乙?；a(chǎn)物進(jìn)行了NMR 表征。
關(guān)鍵詞 碘甲基化，D-葡萄庚酮糖，合成
中圖分類號(hào): O621． 3 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼: A 文章編號(hào): 1000-0518( 2012) 03-0266-04DOI: 10． 3724 / SP． J． 1095． 2012． 00138
D-葡萄庚酮糖是存在于鱷梨( avocado) 中的一種稀有天然七碳糖，有調(diào)節(jié)胰島素分泌和預(yù)防、治療先天免疫疾病的藥用功效［1］。文獻(xiàn)［2］報(bào)道的 D-葡萄庚酮糖的合成多以生物發(fā)酵為主，而傳統(tǒng)的化學(xué)法合成多需經(jīng)過保護(hù)、脫保護(hù)、官能團(tuán)轉(zhuǎn)化的多步反應(yīng)，后處理方法繁瑣，反應(yīng)條件苛刻［3］。Morin 課題組［4］在 2000 年首次報(bào)道了 CH2I2/ MeLi 體系對(duì)糖酸內(nèi)酯的羰基加成，從而增長(zhǎng)碳鏈的方法，產(chǎn)率37% ～75% ; 之后，Morin 等［5］又將該方法應(yīng)用到 D-甘露庚酮糖、L-果糖等稀有糖的全合成上。本課題組［6-7］探索了使用 CH2I2/ n-BuLi 體系對(duì)四-O-芐基己糖氧化后的糖酸內(nèi)酯進(jìn)行碘甲基化反應(yīng)，并通過水解等步驟，制得庚酮糖的芐基化衍生物，加成、水解兩步產(chǎn)率約 35%; 并將該方法用于稀有六碳酮糖的合成，制備了 3，4，6-三-O-芐基阿洛酮糖和 3，4，6-三-O-芐基山梨酮糖等稀有己酮糖中間體。本課題組［8-9］還報(bào)道了以 D-甘露糖為原料，經(jīng)過異丙叉保護(hù)、在 C-2 上引入羥甲基側(cè)鏈、異丙叉脫保護(hù)，最后，在三氧化鉬水溶液中催化碳鏈重排合成 D-葡萄庚酮糖，總產(chǎn)率 18%。
本研究以 D-葡萄糖酸內(nèi)酯為原料，經(jīng)過三甲基硅烷醚保護(hù)、酯羰基碘甲基化、堿性水解關(guān)環(huán)以及關(guān)環(huán)產(chǎn)物的酸水解等 4 步反應(yīng)合成 D-葡萄庚酮糖( Scheme 1) ，總產(chǎn)率 53%。
1 實(shí)驗(yàn)部分
1． 1 儀器和試劑
Bruker DRX300 型核磁共振儀、Bruker DRX500 型核磁共振儀 ( 德國(guó) Bruker 公司) ; HPLC-ESI-MS( Finnigan，美國(guó) Thermo 公司) ; XT-4 型顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀，溫度計(jì)未校正。正丁基鋰為自制的 1. 8 mol/L的正己烷溶液; D-葡萄糖酸內(nèi)酯為工業(yè)級(jí)試劑; 其余所用試劑均為分析純。
1． 2 化合物的合成
1． 2． 1 2，3，4，6-四-O-三甲基硅烷基-D-葡萄糖酸內(nèi)酯( 1) 在圓底燒瓶中依次加入 D-葡萄糖酸內(nèi)酯2. 41 g( 13. 5 mmol) ，N-甲基嗎啡啉( NMM) 15 mL( 130. 5 mmol) 和干燥四氫呋喃( THF) 30 mL，冰水浴冷卻，攪拌下緩慢滴加三甲基氯硅烷( TMSCl) 10 mL( 83. 5 mmol) ，滴畢，于室溫反應(yīng)過夜。TLC( Rf= 0. 40，V( 乙酸乙酯) ∶ V( 石油醚) = 1∶ 20 展開) 顯示反應(yīng)完全。減壓蒸除溶劑和剩余的三甲基氯硅烷，加入甲苯50 mL 稀釋，冰水冷卻下小心滴加 50 mL 水，分出有機(jī)相，依次用飽和磷酸二氫鈉水溶液和飽和食鹽水各 30 mL 洗滌，無水硫酸鈉干燥。減壓蒸除溶劑得淡黃色油狀物化合物 1 6. 00 g，產(chǎn)率 95%。
1． 2． 2 2，7-脫水-β-D-吡喃葡萄庚酮糖( 3a) 及 2，7-脫水-1，3，4，5-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡萄庚酮糖( 3b) 在三口燒瓶中加入化合物 1 5. 21 g ( 11. 2 mmol) ，無水甲苯 100 mL，二碘甲烷 7. 52 g( 28. 1 mmol) ，攪拌下于 －70 ℃冷卻 10 min，N2氣保護(hù)下緩慢滴加 1. 8 mol/L 正丁基鋰的正己烷溶液13. 0 mL( 23. 4 mmol) ，滴加完畢后，－ 65 ℃ 下反應(yīng) 1. 5 h。加入 30 mL 飽和 NH4Cl 溶液，室溫下攪拌10 min以終止反應(yīng)。分出有機(jī)相，用 40 mL × 3 CH2Cl2萃取，合并有機(jī)相，無水 Na2SO4干燥，濃縮，得淡黃色糖漿狀液體 1-脫氧-3，4，5，7-四-O-三甲基硅烷基-1-碘-D-吡喃葡萄庚酮糖( 2) 7. 14 g，粗品直接投入下步反應(yīng)。用 20 mL 水、60 mL 乙腈溶解上步粗品，加入 1 mol/L NaOH 溶液 60 mL，攪拌下于室溫反應(yīng)1 h，TLC( Rf= 0. 35，V( 乙酸乙酯) ∶ V ( 石油醚) = 1 ∶ 20 展開) 顯示反應(yīng)完全。用 1 mol / L 鹽酸調(diào)節(jié)至pH = 8，旋蒸除水、乙腈后，經(jīng)硅膠柱層析( V( 乙醇) ∶ V( 乙酸乙酯) 為 1∶ 10→1∶4梯度洗脫) 分離，得淡黃色糖漿狀液體化合物 3a 1. 34 g，兩步產(chǎn)率 62%。
10 mL 吡啶溶解 0. 36 g( 1. 9 mmol) 化合物 3a，0 ℃ 下分批加入 10 mL 乙酸酐，并于該溫度下反應(yīng)6 h，TLC( Rf= 0. 50，V( 乙酸乙酯) ∶ V( 石油醚) = 1 ∶ 2 展開) 顯示反應(yīng)完全。濃縮反應(yīng)混合物，50 mLCH2Cl2溶解，依次用 100 mL ×3 體積分?jǐn)?shù)為 5%醋酸溶液、100 mL ×3 飽和 NaCl 溶液洗滌，無水 Na2SO4干燥，過濾，濃縮，經(jīng)硅膠柱層析( V( 乙酸乙酯) ∶V( 石油醚) =1∶4 洗脫) 分離，得 0. 61 g 白色固體化合物3b，產(chǎn)率 90% 。結(jié)合該化合物的13C-1H COSY 2D NMR，將其1H NMR 各峰歸屬如下，1H NMR( 300 MHz，CDCl3) ，δ: 2. 09( s，3H，CH3) ，2. 13( s，3H，CH3) ，2. 14( s，3H，CH3) ，2. 17( s，3H，CH3) ，3. 90 ～3. 94( dd，1H，H-7，J6，7= 5. 7 Hz，J7，7’= 7. 8 Hz) ，4. 00，4. 57( AB q，2H，H-1，1’，J1，1’= 12. 0 Hz) ，4. 15( m，1H，H-7’，J7，7’= 7. 8 Hz) ，4. 65( m，1H，H-5) ，4. 71( d，1H，H-6，J6，7= 5. 7 Hz) ，4. 84 ～ 4. 85( m，2H，H-3，4) ; 結(jié)合該化合物的13C-1H COSY 2D NMR，將其13C NMR 各峰歸屬如下，13C NMR( 75 MHz，CDCl3) ，δ: 20. 7 ～21. 0( 4C，CH3) ，62. 5( C-1) ，66. 4( C-7) ，67. 3( C-4) ，69. 9( C-5) ，70. 5( C-3) ，75. 1( C-6) ，104. 7( C-2) ，168. 9 ～ 170. 2( 4C，C O ) ; ESI-MS: m / z = 383［M + Na］+。
1． 2． 3 D-葡萄庚酮糖 ( 4a ) 及全乙酰化 D-葡萄庚酮糖 ( 4b ) 15 mL 3 mol / L 鹽酸溶解 0. 58 g( 3. 0 mmol) 化合物 3a，60 ℃下攪拌反應(yīng) 5 h，TLC( Rf= 0. 23，V( 氯仿) ∶ V( 乙醇) ∶ V( 丙酮) ∶ V( 水) =3. 5∶ 3∶ 3∶ 0. 5展開) 顯示反應(yīng)完全。用飽和 NaHCO3溶液中和至中性，旋干，經(jīng)硅膠柱層析( V( 乙醇) ∶V( 乙酸乙酯) 為 1∶ 4→1∶1梯度洗脫) 分離，得白色固體 D-葡萄庚酮糖( 4a) 0. 57 g，產(chǎn)率 90%，mp 169 ～171 ℃ ( 文獻(xiàn)值［10］170 ～ 172 ℃ ) ;13C NMR( 125 MHz，DMSO-d6) ，δ: 61. 3，64. 7，70. 4，70. 9，73. 0，74. 3，97. 8( C-2) 。10 mL 吡啶溶解 0. 45 g( 2. 1 mmol) 化合物 4a，加入 15 mL 乙酸酐，室溫下反應(yīng) 3 d，TLC( Rf= 0. 65，V( 乙酸乙酯) ∶ V( 石油醚) = 1∶ 2 展開) 顯示反應(yīng)完全。濃縮反應(yīng)混合物，50 mL CH2Cl2溶解，依次用 100 mL ×3 體積分?jǐn)?shù)為 5%醋酸溶液、100 mL ×3 飽和 NaCl 溶液洗滌，無水 Na2SO4干燥，過濾，濃縮，經(jīng)硅膠柱層析( V( 乙酸乙酯) ∶V( 石油醚) =1∶3 洗脫) 分離，得 0. 89 g 白色固體全乙酰化 D-葡萄庚酮糖( 4b) ，產(chǎn)率 92%，mp 114 ～115 ℃( 文獻(xiàn)值［11］115 ～ 116 ℃ ) ;1H NMR( 500 MHz，CDCl3) ，δ: 2. 03( s，3H，CH3) ，2. 07( s，6H，CH3) ，2. 10( s，3H，CH3) ，2. 12( s，3H，CH3) ，2. 22( s，3H，CH3) ，3. 96 ～ 3. 99( ddd，1H，H-6，J5，6= 10. 0 Hz，J6，7= 2. 2 Hz，J6，7’= 4. 8 Hz) ，4. 13，4. 31( AB of ABX system，H-7，7’，J6，7=2. 2 Hz，J6，7’= 4. 8 Hz，J7，7’= 12. 4 Hz) ，4. 61，4. 71( AB q，2H，H-1，1’，J1，1’= 12. 0 Hz) ，5. 20( t，1H，H-5，J4，5≈J5，6≈10. 0 Hz) ，5. 34( d，1H，H-3，J3，4= 10. 0 Hz) ，5. 46( t，1H，H-4，J3，4≈J4，5≈10. 0 Hz) ;13C NMR ( 125 MHz，CDCl3) ，δ: 20. 5 ～21. 6( 6C) ，61. 5，62. 3，67. 9，68. 8，70. 3，71. 0，101. 5( C-2) ，167. 6 ～170. 1( 6C) 。
2 結(jié)果與討論
碘甲基鋰( ICH2Li) 性質(zhì)活潑、熱穩(wěn)定性差，因此碘甲基化反應(yīng)條件相對(duì)苛刻，需在無水、無氧、低溫( －60 ℃) 下進(jìn)行。碘甲基化產(chǎn)物與原料極性十分相近; 另外，三甲基硅烷醚保護(hù)基對(duì)硅膠柱穩(wěn)定性較差，這些給碘甲基化產(chǎn)物的分離純化帶來困難，選擇直接將碘甲基化產(chǎn)物粗品堿性水解，再進(jìn)行柱色譜分離，可降低分離難度，因水解產(chǎn)物較之前的碘甲基化產(chǎn)物的極性明顯增大。
開始期望將化合物 2 進(jìn)行堿性水解以脫除硅烷醚保護(hù)基，同時(shí)將碘甲基轉(zhuǎn)化為羥甲基，從而實(shí)現(xiàn)目標(biāo)化合物 D-葡萄庚酮糖( 4a) 的簡(jiǎn)便合成。但在實(shí)際實(shí)驗(yàn)中，將化合物 2 進(jìn)行堿性水解后，并沒有按照預(yù)期的設(shè)計(jì)得到化合物 4a，而是得到了其脫水糖衍生物( 3a) 。將化合物 3a 在酸性條件下水解，間接制得化合物 4a。在前人［12］報(bào)道的基礎(chǔ)上，結(jié)合實(shí)驗(yàn)的具體工作，推測(cè)了化合物 2 在堿溶液中轉(zhuǎn)變成化合物 3a 的可能機(jī)理( Scheme 2) : 首先，化合物 2 的構(gòu)象翻轉(zhuǎn)為能量上不利的構(gòu)象( A) ，在堿作用下其端羥基失去質(zhì)子生成氧負(fù)離子中間體( B) ，接著該氧負(fù)離子對(duì)糖環(huán) C-7 發(fā)生分子內(nèi)親核取代，生成中間體( C) ，中間體( C) 在堿溶液中脫除糖環(huán) 3，4，5-位上的三甲基硅烷醚保護(hù)基，同時(shí)碘甲基水解為羥甲基，生成化合物 3a。
因羥基游離糖的糖環(huán)上質(zhì)子磁環(huán)境近似，1H NMR 出峰堆積，為表征化合物 3a、4a 的結(jié)構(gòu)，分別將其乙?；频没衔?nbsp;3b、4b。根據(jù)化合物 3b 的1H NMR 譜圖計(jì)算出其糖環(huán)上 H-7，7’ 的耦合常數(shù)J7，7’= 7. 8 Hz，與化合物 4b 中 H-7，7’的耦合常數(shù) J7，7’= 12. 4 Hz 相比，有較大改變。這從另外一方面佐證了上述推測(cè)的機(jī)理，因?yàn)閺纳鲜龇磻?yīng)歷程來看，化合物 2 轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?nbsp;3a 過程中吡喃糖環(huán)發(fā)生構(gòu)象翻轉(zhuǎn)，以獲得共平面 SN2 過渡態(tài)，而化合物 3a 為分子內(nèi)縮酮結(jié)構(gòu)，經(jīng)酸水解其穩(wěn)定性相對(duì)較差的七元環(huán)開裂轉(zhuǎn)化成半縮酮結(jié)構(gòu)的化合物4a，即吡喃糖環(huán)又回到其穩(wěn)定的椅式構(gòu)象。在2 種糖環(huán)構(gòu)象中，H-7，7’的空間構(gòu)型不同，從而使其耦合常數(shù)發(fā)生變化。
3 結(jié) 論
以 D-葡萄糖酸內(nèi)酯為原料，經(jīng)過三甲基硅烷醚保護(hù)、酯羰基碘甲基化、堿性水解關(guān)環(huán)，以及關(guān)環(huán)產(chǎn)物的酸水解等 4 步反應(yīng)合成了 D-葡萄庚酮糖，總產(chǎn)率 53%，并對(duì)目標(biāo)化合物 D-葡萄庚酮糖和關(guān)鍵中間體 2，7-脫水-β-D-吡喃葡萄庚酮糖的乙酰化產(chǎn)物進(jìn)行了 NMR 表征。本合成方法原料易得，三甲基硅烷醚保護(hù)基在堿性水解時(shí)同步脫除，解決了以往該類合成方法中堿水解反應(yīng)產(chǎn)率偏低的問題，提高了反應(yīng)收率，具有較好的應(yīng)用前景。
參 考 文 獻(xiàn)
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來源：中國(guó)化學(xué)試劑網(wǎng)
