合成非那雄胺的新方法
姚志藝，盧暢吟，徐穎珺
( 上海應(yīng)用技術(shù)學(xué)院，上海 200235)
［摘要］ 目的:合成非那雄胺。方法: 以黃體酮為原料，經(jīng)溴仿反應(yīng)、酰胺化、氧化切除雙鍵、與氨氣閉環(huán)反應(yīng)、鈀-碳催化氫化以及 2，3-二氯-5，6 二氰對(duì)苯醌( DDQ) 和雙( 三甲基硅基) 三氟乙酰胺( BSTFA) 脫去1，2 位氫等反應(yīng)合成非那雄胺。結(jié)果: 所合成的產(chǎn)物結(jié)構(gòu)經(jīng)紅外、核磁、質(zhì)譜和元素分析確證，純度經(jīng) HPLC檢測達(dá) 99%以上，反應(yīng)總收率 24． 2%。結(jié)論: 本工藝無需使用昂貴的氧化鉑、草酰氯及毒性較大的苯亞硒酸酐等試劑，更適于工業(yè)化生產(chǎn)。
［關(guān)鍵詞］ 非那雄胺; 合成;5α-還原酶抑制劑; 前列腺增生; 黃體酮
［中圖分類號(hào)］ R914． 5 ［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］ A ［文章編號(hào)］1003 －3734( 2011) 22 －2248 －03
5α-還原酶抑制劑是治療良性前列腺增生癥( BPH) 的一類特效藥物。非那雄胺( finasteride) 是美國默克公司研制的一種選擇性而非專一性的 I 型與 II 型 5α-還原酶抑制劑。它是第一個(gè)應(yīng)用于臨床的 5α-還原酶抑制劑，其 5 mg 片劑商品名為保列治，其 1 mg 片劑商品名為保法止。該品于 1997年獲 FDA 批準(zhǔn)上市，用于治療男性禿發(fā)，并能促進(jìn)頭發(fā)生長和防止繼續(xù)脫發(fā)［1］。
文獻(xiàn)報(bào)道的非那雄胺的合成路線主要有 3條［2］，均以孕烯醇酮為起始原料，合成關(guān)鍵中間體3-羰基-4-雄甾烯-17β-羧酸，主要差別在于得到中間體 3-羰基-4-雄甾烯-17β-羧酸后，對(duì)開環(huán)先后順序、合成酰胺所用的試劑、氫化反應(yīng)催化劑及 1，2 位脫氫反應(yīng)所用的氧化劑的選擇等方面。鄭錦鴻等［3 －8］曾對(duì)它的合成工藝進(jìn)行了一些改進(jìn)。其中有些合成路線采取了價(jià)格較低的試劑，降低了生產(chǎn)成本。我們?cè)趨⒖加嘘P(guān)文獻(xiàn)［9 －13］的基礎(chǔ)上，對(duì)其合成工藝做了改進(jìn)，經(jīng) 5 步反應(yīng)合成非那雄胺。由于 3-羰基-4-雄甾烯-17β-羧酸( 3) 價(jià)格相對(duì)比較昂貴，我們以價(jià)格較便宜的黃體酮( 2) 為原料，利用溴仿反應(yīng)一步制得中間體 3。在合成酰胺化合物( 4) 時(shí)使用價(jià)格低廉的氯化亞砜代替草酰氯; 然后經(jīng)氧化開環(huán)及氨氣閉環(huán)得到重要中間體 N-叔丁基-3-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯-17β-甲酰胺( 6) 。以 10% 鈀碳為催化劑還原雙鍵化合物 7。在脫氫反應(yīng)中使用 2，3-二氯-5，6 二氰對(duì)苯醌( DDQ) 和雙( 三甲基硅基) 三氟乙酰胺( BSTFA) 代替毒性較大的苯亞硒酸酐。我們進(jìn)一步優(yōu)化了反應(yīng)工藝和生產(chǎn)條件，總收率 24. 2%。本工藝原料便宜易得，收率穩(wěn)定，適合工業(yè)化生產(chǎn)，產(chǎn)品質(zhì)量符合藥典標(biāo)準(zhǔn)。合成路線見圖 1。
實(shí)驗(yàn)部分
1 儀器與試劑
熔點(diǎn)用 XT4 型熔點(diǎn)儀( 上海申光儀器儀表有限公司) ，溫度計(jì)未校正; Perkin-Elmer 983 型紅外光譜儀( 美國 Perkin-Elmer 公司) ; Bruker Am － 400 型核磁共振儀( 德國 Bruker 公司，TMS 內(nèi)標(biāo)) ; Nicolet FT-MS － 2000 型質(zhì)譜儀( 美國 Nicolet 公司) ; CARLO －ERBA － 1106 型元素分析儀 ( 意大利 Carlo-Erba公司) 。
黃體酮( 云南南藝化工有限公司，化學(xué)純) ;DDQ( 上海敏實(shí)化工有限公司，化學(xué)純) ; BSTFA( 北京康林科技有限責(zé)任公司，化學(xué)純) ; 二氧六環(huán)、溴素、乙酸乙酯、氫氧化鈉、氯化鈉、無水硫酸鈉、碳酸氫鈉、甲苯、三乙胺、叔丁胺、氯化亞砜、鹽酸和高碘酸鈉均為化學(xué)純。
2 實(shí)驗(yàn)方法
2． 1 3-羰基-4-雄甾烯-17β-羧酸 ( 3 ) 的合成 取200 mL 含有 31． 5 g( 100． 0 mmol) 黃體酮的二氧六環(huán)溶液置于 500 mL 三口燒瓶中。在低溫下，慢慢加入15． 78 g ( 98． 6 mmol) Br2和 40 mL 15% 氫氧化鈉溶液。滴完后，反應(yīng) 6 h。倒入冰水 70 mL，水層用乙酸乙酯萃取( 40 mL × 3) ，合并有機(jī)相，依次用適量飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸干溶劑，殘余物用乙酸乙酯重結(jié)晶，得白色晶體 27． 80 g( 3) ，收率 88%，mp: 246 ～247 ℃ ( 文獻(xiàn)［9］mp: 245 ～ 248 ℃ ) 。
2． 2 N-叔丁基-3-羰基-4-雄甾烯-17β-甲酰胺(4) 的合成 將 15． 8 g( 50． 0 mmol) 化合物 3、125 mL 無水甲苯和 4． 5 mL 三乙胺分別加入到 500 mL 三口燒瓶中，冰浴冷至 0 ℃，滴加 5 mL 含有 5． 90 g( 50 mmol)氯化亞砜的無水甲苯溶液。10 ℃以下滴加 23． 8 mL含有 13． 8 mL( 130 mmol) 叔丁胺的無水甲苯溶液，加畢，室溫反應(yīng) 6 h。倒入冰水 70 mL，水層用乙酸乙酯( 20 mL × 2) 萃取，合并有機(jī)相，依次用適量2 mol·L－ 1鹽酸溶液、飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸干溶劑，殘余物用乙酸乙酯重結(jié)晶，得類白色晶體 17． 5 g( 4) ，收率 94%，HPLC 純度 ＞ 97%，mp: 214 ～ 216 ℃ ( 文獻(xiàn)［4］mp: 214 ～216 ℃) 。IR( KBr) σ: 3 320，2 960，1 670，1 500，1 395，1 360，820 cm－ 1。
2． 3 N-叔丁基-5-羰基-17β-氨甲?；?A-失碳-3，5-開裂-雄甾-3-酸(5)的合成 將 8． 0 g( 21． 54 mmol)化合物 4 和 120 mL 叔丁醇分別加入 500 mL 三口燒瓶中，攪拌下加入 16 mL 含有 3． 36 g( 31． 7 mmol) 無水碳酸鈉的水溶液，回流下滴加 120 mL 含有 32 g( 149． 6 mmol) 高碘酸鈉和 0． 26 g( 1． 64 mmol) 高錳酸鉀的水溶液。加畢，再反應(yīng) 30 min。冷至室溫，過濾，濾液減壓蒸除大部分叔丁醇，殘留液冰浴下用6 mol·L－ 1的鹽酸溶液調(diào) pH 2． 0 左右，析出白色固體。抽濾后干燥，得白色粉末狀固體 7． 10 g( 5) ，收率 85%，HPLC 純度 ＞ 95%，mp: 203 ～ 205 ℃ ( 文獻(xiàn)［4］mp: 202 ～ 204 ℃) 。IR( KBr) σ: 3 422，3 190，3 088，2 968，1 704，1 667，1 500 cm－ 1。
2． 4 N-叔丁基-3-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯-17β-甲酰胺(6)的合成 將 7． 1 g( 18． 14 mmol) 化合物 5 和36 mL 乙二醇加入到 250 mL 三口燒瓶中，于冰浴下通入2． 5 g 氨氣( 150 mmol) 大約20 min，緩慢升溫至180 ℃ ，同溫反應(yīng) 2 h。冷至室溫，加水 100 mL，抽濾，濾餅用水洗至中性，干燥，得粗品 5． 0 g，乙酸乙酯重結(jié)晶得白色粉末狀固體 4． 5 g( 6) ，收率 67%，HPLC 純度 ＞ 97% ，mp: 289 ～ 291 ℃ ( 文獻(xiàn)［7］ mp:289 ～ 293 ℃ ) 。IR ( KBr ) σ: 3 422，3 190，3 088，2 968，1 704，1 667，1 500 cm－ 1。
2． 5 N-叔丁基-3-羰基-4-氮雜-5α-雄甾-17β-甲酰胺(7)的合成 取 5． 0 g( 13． 4 mmol) 化合物 6、0． 5 g10% 鈀碳和 30 mL 冰醋酸置于 100 mL 三口燒瓶中，于 80 ℃進(jìn)行常壓催化氫化反應(yīng)，6 ～8 h 后濾除催化劑，減壓蒸除冰醋酸，殘余物用乙酸乙酯重結(jié)晶，得白色晶體 4． 52 g( 7) ，收率 90%，HPLC 純度 ＞97%，mp: 276 ～ 277 ℃ ( 文獻(xiàn)［4］ mp: 276 ～ 277 ℃ ) 。IR( KBr) σ: 3 425，3 195，3 094，2 958，1 698，1 670，1 502 cm－ 1。
算值) /%: C 70． 23( 70． 15) ，H 9． 69( 9． 74) ，N 7． 49( 7． 52) 。
討 論
本實(shí)驗(yàn)以價(jià)格較便宜的黃體酮為原料，經(jīng)5 步反應(yīng)合成非那雄胺，產(chǎn)品質(zhì)量符合藥典標(biāo)準(zhǔn)。本工藝總收率 24． 2% ，與傳統(tǒng)方法的合成總收率約15% 相比大大提高。該路線使用價(jià)格低廉的氯化亞砜代替草酰氯，以 DDQ 和 BSTFA 代替毒性較大的苯亞硒酸酐，原料便宜易得，收率穩(wěn)定，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
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來源：中國化學(xué)試劑網(wǎng)
