1．膽紅素的來源與生成膽紅素是由卟啉類化合物在體內(nèi)分解代謝生成，正常成人每天可生成250～350mg膽紅素。其來源有：①衰老紅細胞破壞、降解：血紅蛋白分子中的血紅素輔基在肝、脾和骨髓等網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)內(nèi)降解產(chǎn)生膽紅素，約占人體膽紅素總量的80％，稱為主流膽紅素；②無效紅細胞生成：造血過程中，骨髓內(nèi)作為造血原料的血紅蛋白或血紅素，在未成為成熟紅細胞之前有少量分解而生成膽紅素③小部分膽紅素來自組織(特別是肝細胞)中非血紅蛋白的血紅素蛋白質(zhì)(如肌紅蛋白、細胞色素P450、細胞色素b5、過氧化氫酶等)的血紅素輔基的分解產(chǎn)生，后兩者生成的膽紅素約占20%，稱分流膽紅素。
膽紅素的生成過程包括：①衰老的紅細胞在單核．巨噬細胞系統(tǒng)被破壞，首先除去珠蛋白而分離出血紅素；②血紅素在單核一巨噬細胞內(nèi)微粒體的血紅素加氧酶(heme oxygenase)的作用下，卟啉環(huán)Ⅸ上的一次甲基橋(一CH=)氧化斷裂，釋放CO和鐵，形成具有線狀四吡咯結(jié)構(gòu)的膽綠素Ⅸ；③膽綠素在細胞液中的膽綠素還原酶催化下接受NADPH：提供的氫被還原成膽紅素Ⅸ此時生成的膽紅素呈游離狀態(tài)，故稱為游離膽紅素，也稱為未結(jié)合膽紅素。未結(jié)合膽紅素分子量小、極性低、親脂性強，易透過細胞膜的脂質(zhì)層，因此能夠?qū)毎a(chǎn)生毒性作用。由于未結(jié)合膽紅素必須加入乙醇或尿素等加速劑破壞分子內(nèi)部的氫鍵后才能與重氮試劑反應(yīng)，因而又稱為間接膽紅素。
膽紅素必須經(jīng)過血液運輸?shù)礁蝺?nèi)才能進行生物轉(zhuǎn)化。膽紅素在血液內(nèi)主要以膽紅素．白蛋白復合物的形式存在和運輸。除白蛋白外，-球蛋白也可與膽紅素結(jié)合。正常成人每100ml血漿中的白蛋白結(jié)合膽紅素的能力約為34～43umol，而血漿實際膽紅素濃度只有0．17～1．72I~mol／L。，所以正常情況下白蛋白結(jié)合膽紅素的潛力很大。膽紅素與白蛋白較緊密地結(jié)合成復合體，一方面改變了膽紅素的脂溶性，另一方面又限制了它自由通過各種生物膜的能力，阻止了大量游離膽紅素進入組織細胞產(chǎn)生毒性作用。白蛋白分子中存在2個和膽紅素結(jié)合的位點，當血中膽紅素濃度正常時，1分子白蛋白中的第一位點與1分子膽紅素結(jié)合；當血中膽紅素濃度增大時，則第二位點也可再與第2個分子膽紅素結(jié)合。但是，與第二位點結(jié)合的膽紅素很容易被某些有機陰離子如磺胺類、脂肪酸、膽汁酸、水楊酸等從膽紅素一白蛋白復合物分子中置換出來，增加了血中膽紅素透入組織細胞的可能性，導致膽紅素腦病或核黃疸的產(chǎn)生。因此，臨床發(fā)生高膽紅素血癥時，上述藥物應(yīng)慎用。此外，有部分膽紅素可以與白蛋白共價結(jié)合，長時間滯留在血中，稱為6-膽紅素。研究證明，6一膽紅素部分是由1種或多種膽紅素成分組成，可直接與重氮試劑反應(yīng)，臨床上可作為判斷嚴重肝病預后的指標。
2．肝對膽紅素的攝取、轉(zhuǎn)化及排泄 當膽紅素隨血液運輸?shù)礁魏?，肝細胞能夠迅速選擇性地從血漿中攝取膽紅素，其機制如下：①位于血竇表面的肝細胞膜上存在特異的載體蛋白系統(tǒng)，膽紅素與膜上載體蛋白結(jié)合，經(jīng)主動轉(zhuǎn)運過程后，從膜的外表面轉(zhuǎn)移至內(nèi)表面，進入胞質(zhì)。每當白蛋白一膽紅素復合物通過肝臟一次，即有40％的膽紅素與白蛋白解離并且被肝細胞所攝取。②肝細胞內(nèi)有2種載體蛋白，Y蛋白和Z蛋白。Y蛋白與谷胱甘肽S一轉(zhuǎn)移酶同屬一個基因家族，為酸性蛋白質(zhì)，在肝細胞中含量較大，是肝細胞內(nèi)主要的載體蛋白。Y蛋白與膽紅素親和力高于Z蛋白，除結(jié)合膽紅素外，還可以結(jié)合其他有機陰離子如類固醇、磺溴酞鈉等。對膽紅素有高親和力的Y蛋白和z蛋白從細胞膜上接受進入胞質(zhì)的膽紅素，形成“膽紅素Y蛋白”或“膽紅素Z蛋白”復合物，在肝細胞內(nèi)儲存或運送到滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。
肝細胞的滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上有膽紅素尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶(UDP—glucuronyltransferase)，在該酶的催化下，膽紅素的丙酸基迅速與尿苷二磷酸-Ⅱ一葡萄糖醛酸(uridinediphosphate 2lucur·onic acid，UDPGA)反應(yīng)，生成膽紅素葡萄糖醛酸單酯和雙酯。1分子膽紅素和2分子葡萄糖醛酸結(jié)合形成的膽紅素葡萄糖醛酸雙酯是主要產(chǎn)物，約占95%極性低、親脂性強的未結(jié)合膽紅素在肝細胞內(nèi)經(jīng)結(jié)合轉(zhuǎn)化成結(jié)合膽紅素后，極性增強，水溶性明顯提高，不易透過生物膜，既起到解毒作用，又有利于膽紅素從膽道排泄。結(jié)合膽紅素被排泄至毛細膽管的過程中，有內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基復合體、溶酶體等參與，毛細膽管膜上也存在一種以載體為中介、逆濃度梯度的能量依賴的膽紅素主動轉(zhuǎn)運過程。
由于肝細胞有親和力強的膽紅素受體蛋白、載體蛋白及葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶，因而不斷地將膽紅素攝取、結(jié)合、轉(zhuǎn)化及排泄，保證了血中的膽紅素不斷地經(jīng)肝細胞而被清除。經(jīng)過肝生物轉(zhuǎn)化、與葡萄糖醛酸結(jié)合的膽紅素稱為結(jié)合膽紅素(conjugated bilirubin)。結(jié)合膽紅素能夠與重氮試劑直接反應(yīng)，又稱為直接膽紅素。
3．膽紅素的腸肝循環(huán)結(jié)合膽紅素隨膽汁排泄進入十二指腸后，在回腸末端至結(jié)腸部位，在腸道細菌的一葡萄糖醛酸苷酶作用下，大部分被水解脫下葡萄糖醛酸基，轉(zhuǎn)變?yōu)槲唇Y(jié)合膽紅素。然后再經(jīng)腸道厭氧菌的還原作用，逐步還原成二氫膽紅素、中膽紅素、二氫中膽紅素、中膽素原、糞膽原及尿膽原，后三者與重氮試劑的呈色反應(yīng)相同，統(tǒng)稱為尿膽原簇化合物(膽素原)。三種膽素原在腸道下段接觸空氣后分別被氧化成為中膽素、糞膽素和尿膽素(三者統(tǒng)稱為膽素)，隨糞便排出，為棕黃色，是糞便的主要色素。在小腸下段生成的膽素原約有10％～20%；可被腸黏膜細胞重吸收，再經(jīng)門靜脈入肝，重吸收入肝的膽素原大部分(95％)以原形再次排入膽道，此過程稱為膽素原的腸肝循環(huán)。被腸道吸收的膽素原小部分(2％～5％)可進入體循環(huán)，經(jīng)腎小球濾過隨尿排出，即為尿膽素原，并可進一步氧化成尿膽素(urobilin)，是尿液顏色的主要來源。尿膽素原、尿膽素、尿膽紅素臨床上稱為尿三膽，正常人每天排出0．85～6．8gmol。膽紅素代謝過程。
4．膽紅素代謝異常和黃疸通過以上代謝過程，人體內(nèi)正常產(chǎn)生的膽紅素基本被清除，血中膽紅素濃度維持在較低水平，正常成人血清總膽紅素不高于17．2umol／L(1.0mg／d1)，而且大部分(80%)為未結(jié)合膽紅素；尿液中膽素原、膽素含量也很低，無膽紅素；糞便中有糞膽原和糞膽素。在膽紅素生成過多，或肝處理膽紅素能力下降，或膽紅素的排泄存在障礙時，均可導致血中膽紅素濃度增高，出現(xiàn)高膽紅素血癥(hyperbilirubinemia)(表8-1)。膽紅素是金黃色的色素，在組織細胞內(nèi)沉積而造成的黃染現(xiàn)象稱為黃疸(jaundice)。在血清中膽紅素濃度超過34．2gmol／L(2．0mg／d1)時，含有較多彈性蛋白的鞏膜、黏膜及皮膚與膽紅素有較強的親和力，最容易導致膽紅素沉積，出現(xiàn)黃染現(xiàn)象，稱為顯性黃疸。如果血清中膽紅素濃度超過正常值，但低于34．2gmol／L。時，則無肉眼可見黃疸，稱為隱性或亞臨床黃疸。血中大量的膽紅素還可通過血腦屏障，與腦部基底核的脂類結(jié)合，將神經(jīng)核染黃，導致核黃疸，影響神經(jīng)組織功能，出現(xiàn)膽紅素腦病。
黃疸按照病變部位可分為肝前性、肝性和肝后性黃疸；按照病因可分為溶血性黃疸、肝細胞性黃疸和梗阻性黃疸；按照血中升高的膽紅素的類型可分為高未結(jié)合膽紅素性黃疸和高結(jié)合膽紅素性黃疸。
黃疸發(fā)生的原因主要包括：①膽紅素形成過多：超過肝臟處理膽紅素的能力時，大量未結(jié)合膽紅素即在血中積聚而發(fā)生黃疸。未結(jié)合型膽紅素形成過多的原因包括溶血性與非溶血性兩大類。臨床上任何原因引起大量溶血時，如先天性的紅細胞膜、酶或血紅蛋白的遺傳性缺陷等，后天性的血型不合輸血、脾功能亢進、瘧疾及各種理化因素等導致紅細胞大量破壞，釋放的血紅蛋白即成為膽紅素的來源。非溶血性的膽紅素形成過多則多見于無效造血，如惡性貧血、珠蛋白生成障礙等產(chǎn)生過多的膽紅素。②肝細胞處理膽紅素的能力下降：肝細胞對血中未結(jié)合膽紅素的攝取、轉(zhuǎn)化和排泄發(fā)生障礙。肝細胞不能將未結(jié)合膽紅素轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)合膽紅素，使血中未結(jié)合膽紅素增高；肝內(nèi)毛細膽管受壓迫或堵塞，使生成的結(jié)合膽紅素反流入血，導致血中結(jié)合膽紅素也增高。臨床上可見于新生兒生理性黃疸，肝內(nèi)膽汁淤積、感染、化學試劑、毒物、腫瘤等導致的肝病以及先天性遺傳缺陷如Gilbett綜合征Crigler一Najjar綜合征等。⑧膽紅素在肝外的排泄障礙：膽結(jié)石、膽道蛔蟲或腫瘤壓迫以及Dubin一Johnson綜合征等原因產(chǎn)生膽管梗阻，導致膽汁無法排出而淤積于膽管內(nèi)，使膽小管和毛細膽管擴張、通透性增加，甚至破裂，肝內(nèi)轉(zhuǎn)化生成的結(jié)合膽紅素隨膽汁流入組織間隙和血竇，引起血中結(jié)合膽紅素升高。
新生兒生理性黃疸(ictellls neonatorum)可見于50％～60％出生后第1周的新生兒，血漿膽紅素濃度一般不超過86umol／L。其原因有：新生兒體內(nèi)紅細胞溶解致膽紅素產(chǎn)生過多；肝細胞內(nèi)膽紅素UDP一葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶活性不高；新生兒肝細胞內(nèi)缺乏Y蛋白，膽紅素的攝取能力較成人差；母乳中含有孕二醇，對葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶有抑制作用；無效紅細胞生成；肝細胞膽汁分泌功能不完善。新生兒生理性黃疸以血清中未結(jié)合膽紅素增多為主，如無先天性膽紅素代謝缺陷，黃疸可以逐步自然消退。如果發(fā)生病理性變化，新生兒黃疸的特征和成人相似。
