α- 酮酸的應(yīng)用及合成研究進(jìn)展
向紀(jì)明
（安康學(xué)院，陜西 安康725000）
摘 要：α- 酮酸是一類(lèi)雙官能團(tuán)有機(jī)化合物，是有機(jī)合成、藥物合成及生物合成的重要中間體，已廣泛應(yīng)用于食品、化妝品、藥物及有機(jī)合成中。本文綜述了近年來(lái) α- 酮酸的應(yīng)用及合成進(jìn)展情況，其合成方法包括氧化法、水解法、格氏試劑法、羰基化法、海因法及 F- C 酰基化法，并對(duì)這些合成方法及其應(yīng)用前景進(jìn)行了討論。
關(guān)鍵詞：α- 酮酸酯；合成；應(yīng)用；綜述
中圖分類(lèi)號(hào)：TQ225.6 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1674 - 0092 （2011） 05 - 0001 - 05
α- 酮酸酯是一類(lèi)帶有羰基與羧基的化合物，因羰基和羧基的相互吸引，使得羧基不穩(wěn)定，容易脫羧，導(dǎo)致自然界天然存在的 α- 酮酸很少[1]。在生物體內(nèi)，α- 酮酸一般僅以中間體的形式存在，作為生物體內(nèi)眾多物質(zhì)的消化前體或合成前體[2]。如在糖代謝中，以三羧酸循環(huán)中間體形式存在的α- 酮酸主要有草酰乙酸、α- 酮戊二酸和丙酮酸，它們?cè)谏矬w內(nèi)的主要作用是通過(guò)丙酮酸、α- 酮戊二酸或草酰乙酸進(jìn)入三羧酸循環(huán)，最后轉(zhuǎn)化為二氧化碳和水，為代謝提供能量；α- 酮酸在生物體內(nèi)經(jīng)還原氨化或轉(zhuǎn)氨基作用形成所需的氨基酸；α- 酮酸還可通過(guò)糖異生的過(guò)程合成糖等。由于 α- 酮酸的結(jié)構(gòu)特殊，導(dǎo)致其性能比較特別，隨著其合成問(wèn)題逐步解決，近年來(lái) α- 酮酸已在食品、化妝品、醫(yī)藥、有機(jī)合成等方面廣泛應(yīng)用。
1 α- 酮酸的應(yīng)用
1.1 α- 酮酸在食品和食品添加劑方面的應(yīng)用
對(duì)于肝、腎功能衰弱的病人而言，其攝入食品中所含的氨基酸和蛋白質(zhì)的代謝能力較正常人差，而且較多量的氮積累會(huì)進(jìn)一步影響肝、腎功能，故在不影響上述病人營(yíng)養(yǎng)的前提下，提供低蛋白質(zhì)或低氮的食品就顯得十分重要。許多研究[3]表明在上述肝腎功能衰弱患者的食品中加入α- 酮酸，以替代相應(yīng)的氨基酸，不僅不影響患者的營(yíng)養(yǎng)需求，而且肝腎功能的治療指標(biāo)也沒(méi)有下降，α-酮酸能很好地起到代替相應(yīng)的氨基酸的作用[4]。在增強(qiáng)食品的風(fēng)味方面，Schreier 等[5]發(fā)現(xiàn)，在食品中加入一些α- 酮酸，能通過(guò)增加奶油味或酥松性等來(lái)增強(qiáng)一些食品的口感，如在奶油制品中添加0.3ppm 的 2-羰基丁酸或 3- 甲基 - 2- 羰基丁酸，能增強(qiáng)食品的奶油味；另外，一些 α- 酮酸在食品中的添加能增強(qiáng)其甜味和口感。因此，在人們對(duì)食品的口味要求越來(lái)越高的情況下，α- 酮酸對(duì)食品的調(diào)味作用值得重視和開(kāi)發(fā)利用。α- 酮酸還可加速肌肉組織中碳水化合物的氧化，維持脂肪和碳水化合物的平衡[6]，α- 酮酸對(duì)減輕體重有明顯的作用，特別是能促進(jìn)脂肪的消耗，具有良好減肥的功效。
1.2 α- 酮酸在化妝品中的應(yīng)用
在功能性護(hù)膚化妝品中，α- 酮酸能起到很好的保濕、防皺、防縮、抗老化和抗過(guò)敏作用。Patel等[7]在磷脂脂質(zhì)體溶液中加入含量大于 1%的 α-酮酸鹽，發(fā)現(xiàn)該溶液能溶解角蛋白、促進(jìn)皮膚代謝，而對(duì)皮膚沒(méi)有任何刺激。所以在包含磷脂的脂質(zhì)體溶液中加入一定量的 α- 酮酸鹽，可用于皮膚保養(yǎng)，增強(qiáng)了皮膚的保濕作用，減輕了皮膚的收縮。Iwanowicz 等[8]在研究中發(fā)現(xiàn)，含量大于 1%的α- 酮酸，對(duì)過(guò)敏性皮膚有極低的刺激作用，所以用于護(hù)膚化妝品中能起到抗過(guò)敏作用。研究表明α- 酮酸對(duì)皮膚增白和抑制黑斑產(chǎn)生有明顯作用，這主要是通過(guò)抑制酪氨酸酶的活性來(lái)抑制角蛋白的形成，從而促進(jìn)皮膚更新和抗老化功能。
1.3 α- 酮酸在醫(yī)藥上的應(yīng)用
α-酮酸是一類(lèi)重要對(duì)蛋白質(zhì)酪氨酸磷酶抑制劑[9]，例如對(duì)甲氧基苯乙酮酸對(duì)蛋白質(zhì)酪氨酸磷酶抑制活性半衰期IC50為150 mmol/L，是一類(lèi)性能優(yōu)異的蛋白質(zhì)酪氨酸磷酶抑制劑[10]。α-酮酸及其鹽在構(gòu)成雜環(huán)化合物方面的性能也很卓越，是醫(yī)藥、農(nóng)藥合成中難以替代的原料和中間體，廣泛用于包括治療腫瘤、高血壓、抑郁癥、青光眼等藥物及鎮(zhèn)靜劑、抑菌劑及植物發(fā)芽催進(jìn)劑的合成[11]。對(duì)慢性腎功能不全患者晚期的治療，主要依賴(lài)于血液透析及腎移植，但對(duì)不能進(jìn)行血液透析及腎移植者，以低蛋白低磷飲食結(jié)合的復(fù)方α- 酮酸片治療顯得尤為重要[12]。復(fù)方 α- 酮酸片 （商品名為開(kāi)同） 是一種必需氨基酸和酮酸的混合制劑，臨床上主要用于預(yù)防和治療慢性腎功能不全時(shí)蛋白質(zhì)代謝紊亂引起的損害[13]，能改善血清氨基酸組成，進(jìn)一步改善蛋白質(zhì)代謝，使蛋白質(zhì)合成增加，從而改善慢性腎功能不全患者的營(yíng)養(yǎng)狀況[14]。丙酮酸對(duì)減輕體重有顯著效果，而且丙酮酸還能增強(qiáng)人體耐力和運(yùn)動(dòng)能力。研究表明它減少的是脂肪，而非水分或肌肉，目前市場(chǎng)上熱銷(xiāo)的風(fēng)暴減肥藥的主要成分就是丙酮酸鈣，說(shuō)明丙酮酸及其鹽在減肥治療方面的應(yīng)用潛力。
1.4 α- 酮酸在有機(jī)合成上的應(yīng)用
α- 酮酸因反應(yīng)中心多而呈現(xiàn)出比一般化合物更為特殊的化學(xué)性質(zhì)，在有機(jī)合成中起著承上啟下的作用，是有機(jī)合成的重要中間體，可用于多種藥物及物質(zhì)的合成。
1.4.1 α- 酮酸還原為 α- 羥基酸
α- 羥基酸是一類(lèi)重要的羧酸，可由 α- 酮酸還原得到，廣泛應(yīng)用在醫(yī)藥、農(nóng)藥和化工工業(yè)中。例如苯乙酮酸還原得到 α- 羥基苯乙酸俗稱(chēng)扁桃酸，扁桃酸及其衍生物是重要的醫(yī)藥化工原料，在有機(jī)合成和藥物生產(chǎn)中有廣泛的用途。如環(huán)扁桃酯是一種療效顯著的血管擴(kuò)張劑，可用于心腦血管疾病的治療；扁桃酸烏洛托品用于細(xì)菌性尿路感染消炎藥物；扁桃酸芐酯是一種鎮(zhèn)痙藥物，扁桃酸還是滴眼藥羥芐唑及烏托品類(lèi)解痙劑的重要中間體。
α- 酮酸經(jīng)不對(duì)稱(chēng)催化還原或在酶及微生物作用下不對(duì)稱(chēng)還原可得到光學(xué)活性α- 羥基酸，手性α-羥基酸是合成手性藥物如布洛芬、萘普生等的重要中間體[15]；同時(shí)還是手性藥物M受體拮抗劑s- oxybutynin[16]、抗癌藥物(S)- Camptothecin[17]、抗鴉片活性Wyeth藥物制劑[18]等的合成前體。
1.4.2 α-酮酸轉(zhuǎn)化為氨基酸
α- 酮酸在甲酸與甲酸銨作用下氨化還原可得α- 氨基酸[19]。
在氨基酸脫氫酶(LeuDH)的作用下，α- 酮酸可轉(zhuǎn)化為手性α- 氨基酸[20]。Wandrey和 Kula 研究了循環(huán)氨化還原體系[21]，利用HCOONH4作為還原劑，在甲酯脫氫酶作用下，可得到光學(xué)活性氨基酸[22- 23]。例如苯丙酮酸經(jīng)胺化酶的作用下可制備L - 苯丙氨酸；吲哚 - 3 - 丙酮酸在氨、尿素及棒桿菌的存在下可轉(zhuǎn)化為 L - 色氨酸等，這些氨基酸可用于抗癌、抗艾滋病等藥物和生物抑制劑及肽等的合成。
在堿催化下，α- 酮酸可與含有活性氫的硝基烷發(fā)生Henry 縮合，還原后得到 β- 氨基酸，如在手性催化劑作用下，還可得到手性 β- 氨基酸[24]。
1.4.3 α- 酮酸與醛酮的縮合
α- 酮酸中的羰基因受到羧基的吸電子活化作用，具有較高的反應(yīng)活性，在催化劑作用下，可與醛酮等發(fā)生縮合，進(jìn)行 Aldol 反應(yīng)，使碳鏈增長(zhǎng)，在有機(jī)合成中得到廣泛應(yīng)用[25]。
例如：苯乙酮酸乙酯與環(huán)戊酮進(jìn)行 Aldol 縮合，縮合產(chǎn)物還原后進(jìn)行酯交換可得到治療胃病的藥物格隆溴銨(胃長(zhǎng)寧)，格隆溴銨是治療胃潰瘍的有效藥物。
在手性催化劑作用下，α-酮酸還可與醛酮等發(fā)生不對(duì)稱(chēng)縮，得到手性縮合產(chǎn)物。例如，基于分子識(shí)別的L -脯氨酰胺為催為劑，芳基酮酸可以與丙酮、環(huán)戊酮等發(fā)生不對(duì)稱(chēng)縮合，得到高立體選擇性的縮合產(chǎn)物[26]。
1.4.4 α- 酮酸發(fā)生親核加成
α- 酮酸的酮羰基與醛酮的羰基一樣，可以與金屬有機(jī)化合物及端基炔烴發(fā)生加成反應(yīng)。
例如苯乙酮酸乙酯與環(huán)已基氯化鎂有控制地發(fā)生加成反應(yīng)可以得到M 受體拮抗劑 Oxybutynin[27]。
如果在手性催化劑或不對(duì)稱(chēng)誘導(dǎo)下進(jìn)行加成，還可得到手性加成產(chǎn)物。如在手性鄰二胺和烷氧基鈦的催化下，二乙基鋅與芳基乙酮酸乙酯發(fā)生立體選擇性不對(duì)稱(chēng)加成，生成對(duì)映體過(guò)量的加成產(chǎn)物[28- 29]。
該反應(yīng)已用于抗癌藥物(S)- Camptothecin 的合成。
在誘導(dǎo)基團(tuán)的誘導(dǎo)下，α- 乙酮酸酯也可與金屬有機(jī)物發(fā)生不對(duì)稱(chēng)誘導(dǎo)加成，得到對(duì)映體過(guò)量的手性 α- 羥基酸衍生物[30]。
上述反應(yīng)中主要得到 R- 構(gòu)型產(chǎn)物，對(duì)映體過(guò)量達(dá)到 90%以上。
在一定條件下，α- 酮酸還可以與端基炔化物發(fā)生加成，得到α- 羥基炔醇，如用手性鄰胺基醇、Zn(OTf)2及 Et3N 作催化劑，端基炔化物與 α-乙酮酸酯高立體選擇性地發(fā)生加成反應(yīng)，生成含手性季碳α- 羥基炔醇，在有機(jī)合成上具有重要應(yīng)用[31]。
1.4.5 α-酮酸合成雜環(huán)化合物
α- 酮酸在一定條件下與胺及肼類(lèi)衍生物反應(yīng)制取芳基三唑啉型和三嗪型化合物，這種含氮的雜環(huán)化合物是一類(lèi)性能優(yōu)良的殺菌劑和除草劑。例如用苯乙酮酸乙酯與乙酰肼、肼在正丁醇和乙酸鈉中縮合脫水得到苯嗪草酮除草劑。
2 α- 酮酸的合成方法
α- 酮酸是一類(lèi)不穩(wěn)定化合物，它容易脫羧基、脫羰基、氧化等，發(fā)生分解，不穩(wěn)定，在合成上有一定難度。α- 酮酸的合成方法主要有以下幾種：
2.1 氧化法
方法一是用烴基乙酮或烴基乙烯在堿性條件下用高錳酸鉀有控制的氧化得到[1]。
用鄰硝基芳醇作為底物，在 1:1 的乙酸和甲醇溶劑中，用Cu2+作催化劑，可用空氣中的氧將鄰硝基醇氧化成α- 酮酸。此方法原料受到一定的限制，且轉(zhuǎn)化率不夠高[34]。
該法中的格氏試劑活性較大，需無(wú)水、高純度氮(氬)氣氛和低溫條件下進(jìn)行，反應(yīng)條件要求苛刻，不易控制，易發(fā)生多取代，在工業(yè)條件下較難控制，且生產(chǎn)成本增加。
也可用?；溥蚺c格氏試劑反應(yīng)產(chǎn)生的酯再進(jìn)行水解。
上述這些傳統(tǒng)的合成 α- 酮酸的方法，不僅反應(yīng)條件苛刻，而且需要特殊結(jié)構(gòu)的起始物經(jīng)多步反應(yīng)才能完成，最終產(chǎn)率一般不高，同時(shí)所需原料價(jià)格昂貴或毒性較大，產(chǎn)業(yè)化較困難，因此探索 α-酮酸的合成新方法具重要意義。
2.4 雙羰基化法
1975 年 Perron[40]首次報(bào)道以芐氯在 EtOH 中與CO 作用，以 Co2(CO)8作催化劑，在 Ca(OH)2存在下，60℃反應(yīng)得到 71.7%的雙羰化產(chǎn)物 PhCH2CO-CO2H。這種方法一步完成，操作簡(jiǎn)便，產(chǎn)物易分離，產(chǎn)品收率高，純度好，與傳統(tǒng)的方法相比，具有很大的優(yōu)越性。
此后，以鹵代芳基，鹵代芐基和乙烯基鹵等為原料，合成了一系列α-酮酸、α-酮酸酯及α-酮酰胺。這些反應(yīng)一般用八羰基二鈷和零價(jià)鈀的絡(luò)合物作催化劑，鑭系和錒系元素絡(luò)合物也可用作催化劑，但該法缺點(diǎn)的是催化劑的價(jià)格比較昂貴。
2.5 海因法[41]
以海因?yàn)樵吓c醛縮合，可得到亞烴基海因，水解可得α- 酮酸。
該方法具有反應(yīng)條件簡(jiǎn)單，副產(chǎn)物較少，得率高等優(yōu)點(diǎn)。但由于海因的合成有一定的難度，普及率還不夠高。
2.6 Friedel- Crafts ?；?/span>
Friedel- Crafts 酰基化反應(yīng)是在芳環(huán)上引入羰基的有效方法，向紀(jì)明等采用了商業(yè)可得到的草酰氯單乙酯為?；噭媒?jīng)典F- C 反應(yīng)，分別用有機(jī)溶劑作反應(yīng)介質(zhì)[42]和無(wú)溶劑研磨法[43]在芳環(huán)上引入酮酸酯，得到一系列芳基α- 乙酮酸乙酯，水解后得到芳基α- 乙酮酸。
該方法操作簡(jiǎn)單，收率較高，成本較低，是合成芳基乙酮酸的好方法。
本文綜述了 α- 酮酸的應(yīng)用及合成研究進(jìn)展。α- 酮酸分子中有羰基和羧基兩個(gè)活性反應(yīng)中心，具有一些特殊性質(zhì)，在工農(nóng)業(yè)生產(chǎn)及人們?nèi)粘Ｉ钪胁粩嗟玫綉?yīng)用，特別是在有機(jī)合成和藥物合成中已廣泛應(yīng)用。α- 酮酸用于大量藥物的合成，取得了較多研究成果，是近年來(lái)有機(jī)化學(xué)研究的一個(gè)熱點(diǎn)。但是目前仍然還存在著一些問(wèn)題需要解決，比如α- 酮酸不穩(wěn)定，如何實(shí)現(xiàn) α- 酮酸廉價(jià)易得環(huán)保的合成方法仍是化學(xué)工作者需要努力的方向。
來(lái)源：中國(guó)化學(xué)試劑網(wǎng)
