3-脫氫莽草酸甲酯、乙酯的合成與表征
陳 煜1，2劉現(xiàn)可1，2魏 文1吳 偉1，2呂澤良1，2劉新偉3楊少凡3鄒 永1*
(1中國(guó)科學(xué)院廣州化學(xué)研究所 廣州 510650;2中國(guó)科學(xué)院研究生院 北京 100039;3廣西萬山香料有限責(zé)任公司 靈山 535400)
摘 要 以莽草酸為起始原料，在?；噭┒葋嗧孔饔孟?，分別與甲醇和乙醇發(fā)生酯化反應(yīng)得到莽草酸甲酯及乙酯，然后以四氫呋喃為溶劑，在氧化劑 2-碘?；郊姿?IBX)作用下，制備得到 3-脫氫莽草酸甲酯和 3-脫氫莽草酸乙酯。本方法采用可再生原料莽草酸為起始物，以性能溫和、選擇性好、綠色環(huán)保的 IBX 為氧化劑，具有操作簡(jiǎn)便、收率高等優(yōu)點(diǎn)。中間體和目標(biāo)化合物結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR、EI-MS、IR 等方法確證。
關(guān)鍵詞 莽草酸 3-脫氫莽草酸酯 氧化反應(yīng) 綠色化學(xué)
3-脫氫莽草酸(( -) -3-dehydroshikimic acid，DHS) 是微生物及植物體內(nèi)芳香族氨基酸生物合成代謝途徑中的一種重要中間產(chǎn)物，對(duì)維系生物正常發(fā)育、完成代謝過程具有重要作用。Frost 等［1，2］采用基因工程技術(shù)，以基因重組得到的大腸桿菌(Escherichia coli) 為載體，在 3-脫氧-D-阿拉伯庚酮糖-7-磷酸(DAHP)合成酶、3-脫氫奎尼酸合成酶、3-脫氫奎尼酸脫水酶的共同作用下，成功將葡萄糖轉(zhuǎn)化為 3-脫氫莽草酸。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，3-脫氫莽草酸及其酯類化合物具有優(yōu)異的抗氧化活性，其活性甚至優(yōu)于沒食子酸、丙基沒食子酸、特丁基對(duì)苯二酚(TBHQ)、丁羥甲苯等商品化抗氧化劑［3，4］。此外，3-脫氫莽草酸酯類化合物還可用于制備原兒茶酸、香草醛、兒茶酚、沒食子酸、已二酸及唾液酸等一系列重要精細(xì)化工產(chǎn)品，以取代由石化原料為起始物的傳統(tǒng)方法，這種以可再生資源為起始物制備精細(xì)化學(xué)品的方法符合現(xiàn)代綠色化學(xué)原理和可持續(xù)發(fā)展的理念，代表著未來的發(fā)展方向，也是人類社會(huì)的必然選擇［5］。因此，3-脫氫莽草酸及其酯類化合物是一類具有重要研究?jī)r(jià)值和應(yīng)用前景的化合物。但是，此類化合物目前尚無簡(jiǎn)便、易于規(guī)?；闹苽浞椒?，使其進(jìn)一步的應(yīng)用受到限制。
目前，關(guān)于 3-脫氫莽草酸酯類化合物的制備，特別是以莽草酸為原料的制備報(bào)道并不多見。Falck等［6，7］利用重氮甲烷和 3-脫氫莽草酸在低溫下進(jìn)行酯化反應(yīng)得到莽草酸甲酯。但此方法使用的原料依賴于生物工程法制備的 3-脫氫莽草酸，由于目前尚未獲得高產(chǎn) 3-脫氫莽草酸的工程菌種，因而其來源亦受到限制，且重氮甲烷毒性大，反應(yīng)需要在低溫下進(jìn)行，對(duì)設(shè)備要求高、操作不便，不適合大規(guī)模生產(chǎn)。為尋求一種簡(jiǎn)便高效制備 3-脫氫莽草酸酯類化合物的方法并為后續(xù)進(jìn)一步衍生化制備其他高附加值精細(xì)化學(xué)品奠定基礎(chǔ)，本文以莽草酸為起始原料，以 IBX 為氧化劑，成功合成得到 3-脫氫莽草酸甲酯和3-脫氫莽草酸乙酯，并對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行確證。合成路線見圖式 1。
1 實(shí)驗(yàn)部分
1. 1 試劑與儀器
莽草酸(Shikimic acid，白色粉末，廣西萬山香料有限責(zé)任公司，98% );二氯亞砜(分析純，99． 5% );四氫呋喃(分析純，99% );2-碘酰基苯甲酸(IBX)參照文獻(xiàn)［8］制備;其他試劑均為市售分析純?cè)噭?。熔點(diǎn)采用提勒(Thiele)管測(cè)定(溫度計(jì)未校正);核磁共振氫譜由德國(guó) BRUKER DRX-400 核磁共振譜儀測(cè)定;質(zhì)譜由日本島津公司 QP-5050A 型質(zhì)譜儀測(cè)定;紅外光譜由美國(guó) Analect 公司 RFX-65A 型傅立葉變換紅外光譜儀測(cè)定;比旋光度由美國(guó)魯?shù)婪蚬?nbsp;Autopol IV 型旋光儀測(cè)定。
1. 2 酯化反應(yīng)
1. 2. 1 莽草酸甲酯(2a) 的合成 將莽草酸 ( 17. 4g，0. 1mol) 和 150mL 無水甲醇加入到 250mL 三口燒瓶中，在冰水冷卻下，充分?jǐn)嚢?，然后逐滴加入氯化亞?15mL，0. 2mol)，1h 左右滴加完畢。滴加完畢后，將水浴升溫至 40℃ 反應(yīng) 3h。濃縮，得粘稠狀液體，用乙酸乙酯重結(jié)晶，得 14. 76g 白色粉末狀固體 2a
2 結(jié)果與討論
2. 1 莽草酸的氧化反應(yīng)和目標(biāo)分子的合成
莽草酸的化學(xué)名為 (3R，4S，5R)-3，4，5-三羥基-1-環(huán)己烯-1-羧酸，主要存在于木蘭科植物八角茴香(Illicium Verum Hook． f． )的干燥成熟果實(shí)之中，其含量可高達(dá) 8% ～ 13%［10］。中國(guó)是世界八角的主產(chǎn)國(guó)，種植面積及產(chǎn)量均占全世界的 80% 以上。由于莽草酸主要從八角樹的枝、葉及果中獲取，其獲取過程不危害植物及環(huán)境，因此莽草酸屬真正意義上的可再生資源，也是我國(guó)寶貴的特色戰(zhàn)略資源。莽草酸具有特殊的結(jié)構(gòu)單元———3 個(gè)毗鄰的不對(duì)稱中心和一個(gè)環(huán)己烯結(jié)構(gòu)單元，是合成抗流感藥物磷酸奧司米韋(Tamiflu)的關(guān)鍵原料［11，12］。但是，到目前為止，莽草酸的應(yīng)用范圍較為局限，亟待進(jìn)一步開發(fā)其作為可再生天然資源的利用價(jià)值。鑒于此，本文探索了以莽草酸為起始物經(jīng)氧化反應(yīng)制備 3-脫氫莽草酸甲酯 3a 及乙酯 3b 的合成方法。
理論上，3a 及 3b 的制備可采用兩條路線，即先經(jīng)氧化脫氫制備 3-脫氫莽草酸，再進(jìn)行酯化得到 3a及 3b;也可先進(jìn)行酯化，再經(jīng)氧化脫氫得到 3a 及 3b。如采用前者，需要首先得到 3-脫氫莽草酸，而 3-脫氫莽草酸的制備主要是利用生物工程方法［1，2］，目前尚不具備產(chǎn)業(yè)化條件，而運(yùn)用化學(xué)方法選擇性氧化莽草酸以形成此類具有 α，β 不飽和酮結(jié)構(gòu)特征的 3-脫氫莽草酸的有效方法也尚未建立。1985 年，McKittrick 等［13］以四氫呋喃為溶劑，在氧化劑二氯二氰苯醌(DDQ)的作用下，將莽草酸氧化得到 3-脫氫莽草酸。但是此方法需要大大過量的氧化劑(3 倍摩爾量)，且需要用高效液相色譜法進(jìn)行產(chǎn)品分離提純。2007 年，Nicastro 等［14］報(bào)道了以磺酸酞菁鉑(Platinum sulfophthalocyanine，PtPcS) 為催化劑，水為介質(zhì)，選擇性氧化莽草酸的 3-位羥基，此方法轉(zhuǎn)化率僅為 54% ，且采用價(jià)格昂貴的鉑類催化劑，反應(yīng)時(shí)間也長(zhǎng)達(dá) 10d，難以獲得實(shí)際應(yīng)用。而采用先酯化再氧化脫氫制備 3a 及 3b 的路線，仍需重點(diǎn)解決好選擇性、高收率進(jìn)行氧化脫氫反應(yīng)的問題。
為簡(jiǎn)捷、高效地進(jìn)行目標(biāo)化合物 3a 及 3b 的制備，本文嘗試采用 2-碘?；郊姿? IBX) 為氧化劑。IBX 可由鄰碘苯甲酸與過硫酸氫鉀(Oxone，2KHSO5-KHSO4-K2SO4) 反應(yīng)方便地制得［8］，是一種廉價(jià)易得、性能溫和、選擇性高且環(huán)境友好的的氧化劑，在現(xiàn)代有機(jī)合成中得到了廣泛的重視和應(yīng)用。它可以高效地將醇氧化至酮，在氧化鄰二醇時(shí)不影響 C—C 單鍵［15］。但 IBX 用于鄰三醇類結(jié)構(gòu)單元的氧化及選擇性規(guī)律尚未見報(bào)道。因此，為了探索 IBX 在選擇性氧化多元醇中的運(yùn)用，筆者將IBX 用于莽草酸類化合物的氧化反應(yīng) 。 最初采用將莽草酸先經(jīng) IBX 氧化然后再酯化制備 3 a、3 b 的路線，但由于莽草酸的極性很大，在大部分有機(jī)溶劑中溶解性很差，因而未獲理想的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。為此，先將莽草酸酯化，得到莽草酸甲酯 2a 及莽草酸乙酯 2b，明顯提高了其脂溶性，再以 THF 為溶劑，在 IBX 作用下，高收率、選擇性地將莽草酸酯轉(zhuǎn)化為 3-位脫氫產(chǎn)物 3a 和 3b。反應(yīng)在室溫下經(jīng) 4h 即可完成，避免了保護(hù)基團(tuán)的引入。值得一提的是，在該反應(yīng)條件下沒有發(fā)現(xiàn) 4-位或 5-位脫氫產(chǎn)物產(chǎn)生。IBX 的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是反應(yīng)的后處理簡(jiǎn)單，反應(yīng)后的還原產(chǎn)物 2-亞碘酰基苯甲酸(IBA) 只需通過簡(jiǎn)單過濾即可回收再利用。此合成方法具有操作簡(jiǎn)便、時(shí)間短、選擇性好、收率高、綠色環(huán)保等優(yōu)點(diǎn)，有利于實(shí)現(xiàn)莽草酸的規(guī)模化應(yīng)用。
2. 2 產(chǎn)物表征
采用1H NMR、IR、EI-MS 方法和比旋光度對(duì)目標(biāo)化合物 3a 和 3b 的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了確證及表征。
目標(biāo)化合物 3a 的1H NMR 如圖 1 所示，δ6. 42 的二重峰對(duì)應(yīng)于 2-位烯鍵上的氫，是 2-H 與 6α-H 產(chǎn)生遠(yuǎn)程偶合所致;δ4. 57 和 4. 47 的二重峰分別對(duì)應(yīng)于羥基活潑氫 4-OH 和 5-OH，值得注意的是 4-OH 和 5-OH 均與對(duì)應(yīng)的鄰位碳上的氫(4-H 及 5-H)發(fā)生了偶合裂分，為二重峰，由此可推知，化合物 3a 的純度很高，不含微量的酸、堿或水，且分子間存在著強(qiáng)的氫鍵作用;δ4. 08 的峰歸屬于環(huán)己烯酮骨架的 4-位氫的化學(xué)位移，該 4-H 受鄰位 5-H 及鄰位羥基的偶合而形成雙二重峰(dd 峰)，經(jīng)重水交換后此 dd 峰變?yōu)槎胤?，這是由于 4-OH 和 5-OH 質(zhì)子與重水 D2O 發(fā)生交換，導(dǎo)致活潑氫消失并導(dǎo)致 4-H 與 4-OH 之間的相互作用消失;δ3. 90 的多重峰為環(huán)己烯酮骨架的 5-位氫的化學(xué)位移，由于 5-H 與其他質(zhì)子存在復(fù)雜的偶合，呈現(xiàn)復(fù)雜的多重峰;δ3. 81 的單峰對(duì)應(yīng)于—OCH3;δ3. 06 和 2. 56 為同碳偶合的一對(duì)氫，分別對(duì)應(yīng) 6β-H和 6α-H。在 IR 譜中，3475 ～ 3328 cm－ 1處為 O—H 的伸縮振動(dòng)吸收峰，3328 cm－ 1為 C—H 的伸縮振動(dòng)峰;2912cm－ 1處為—CH3伸縮振動(dòng)吸收峰，1730、1689cm－ 1處的強(qiáng)吸收峰分別為酯和酮的 C O峰，1627cm－ 1處為 C C 的伸縮振動(dòng)吸收峰。在 EI-MS 譜圖中，m/z 186 為分子離子峰，該分子離子失去 1 個(gè)水(M+－ H2O) 得碎片離子 m / z 168，失去 1 個(gè)甲氧基 ( M+－ OCH3) 得到碎片離子峰 m/z 155，此外化合物 3a 發(fā)生 RDA 裂解丟失一個(gè)中性分子 C2H4O2，產(chǎn)生一個(gè)豐度很強(qiáng)的碎片離子峰 m/z 126。3a 的比旋光度［α］20D= － 55°( c = 0. 2，MeOH) 。
目標(biāo)化合物 3b 的光譜數(shù)據(jù)與 3a 基本相似，其1H NMR 譜中，δ6. 60 的二重峰對(duì)應(yīng)于 2-位烯鍵上的氫;δ4. 29 的四重峰對(duì)應(yīng)于—CH2的氫;δ4. 10 的二重峰為環(huán)己烯酮 4-位氫的化學(xué)位移;δ3. 93 的多重峰為環(huán)己烯酮 5-位氫的化學(xué)位移;δ3. 22 和 2. 23 為同碳偶合的一對(duì)氫的化學(xué)位移，分別對(duì)應(yīng) 6β-H 和 6α-H;δ2. 23 的寬峰為 4-OH 和 5-OH 活潑氫的特征吸收峰，與 3a 不同的是，該 4-OH 和 5-OH 活潑氫與鄰位碳上的氫 (4-H 及 5-H) 未產(chǎn)生偶合;δ1. 32 的三重峰對(duì)應(yīng)于—CH3的氫的化學(xué)位移。在 IR 譜中，3424 cm－ 1處為 O—H 的伸縮振動(dòng)吸收峰，2993cm－ 1處為 C—H 的伸縮振動(dòng)峰; 2883 ～ 2948cm－ 1處為—CH3、—CH2-的伸 縮 振 動(dòng) 吸 收 峰，1712、1683cm－ 1處 的 強(qiáng) 吸 收 峰 分 別 為 酯 和 酮 的 C O 峰，1627cm－ 1處為 C C 的伸縮振動(dòng)吸收峰。在 EI-MS 譜圖中，分子離子 m/z 200 豐度很弱，幾乎觀察不到，該分子離子失去 1 個(gè)水(M+－ H2O)得到碎片離子 m/z 182，失去 1 個(gè)乙氧基 (M+－ OCH2CH3) 得到碎片離子峰 m/z155，此外，化合物 3b 進(jìn)行兩次裂解產(chǎn)生基峰 m/z 113。3b 的比旋光度［α］20D= －48°( c = 0. 2，MeOH) 。
綜上數(shù)據(jù)，可以確認(rèn)，所得產(chǎn)品確為目標(biāo)產(chǎn)物:3-脫氫莽草酸甲酯和乙酯。
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來源：中國(guó)化學(xué)試劑網(wǎng)
