由三氟異丙烯基溴化鎂制備羧酸
萬 洪 谷玉杰 曾紀珺 徐 強 呂 劍*
( 西安近代化學研究所 西安 710065)
摘 要 以三氟丙烯和溴為原料加成制得 1，2-二溴三氟丙烷，脫溴化氫得到 2-溴三氟丙烯，再在一定條件下合成 2-溴三氟丙烯的格氏試劑( 三氟異丙烯基溴化鎂) ，與 CO2反應(yīng)最終生成 1-溴-2-三氟甲基丙酸。用碳酸鈉溶液萃取的方法得到 0. 8 g 產(chǎn)品，純度為 99. 6%，收率為 3. 6%。對產(chǎn)物進行了 MS、IR、1H NMR 和13C NMR等表征，并分析了主要副產(chǎn)物 1，2-二氟丙二烯和 2，3-二三氟甲基-1，3-丁二烯及其與未反應(yīng)的 2-溴三氟丙烯間的［2 +2］或［2 +4］環(huán)加成反應(yīng)產(chǎn)物。確定以 2-溴三氟丙烯為原料經(jīng)格氏反應(yīng)制羧酸較好的反應(yīng)條件為:以 THF 為溶劑，1，2-二溴乙烷作引發(fā)劑，制備格氏試劑溫度為 30 ℃，CO2與格氏試劑反應(yīng)溫度為 0 ℃。
關(guān)鍵詞 溴三氟丙烯，四氫呋喃，格氏試劑，羧酸，環(huán)加成
中圖分類號: O622． 5 文獻標識碼: A 文章編號: 1000-0518( 2012) 02-0129-06
許多含三氟甲基化合物具有強親脂性，使一些藥物更容易被人體吸收，有時還能改進藥物生理活性，其合成是近年來的研究熱點［1］。脂肪族含三氟甲基化合物一般難以通過氟化將其它官能團轉(zhuǎn)化為三氟甲基得到，但可由三氟甲基合成砌塊轉(zhuǎn)化得到。因此，研究開發(fā)三氟甲基合成砌塊具有重要意義。本研究合成了 1-溴-2-三氟甲基丙酸，目前尚未見文獻報道。該化合物既含羧基，又含溴取代基，有望成為一種有用的三氟甲基合成砌塊。
格氏試劑在有機合成中用途廣泛，與二氧化碳反應(yīng)可制備羧酸。以 2-溴三氟丙烯為原料經(jīng)格氏試劑制備含三氟甲基丙酸的研究很少，僅有一篇日本專利報道［2］。本研究利用三氟丙烯與溴的加成反應(yīng)得到 1，2-二溴三氟丙烷，脫掉一分子溴化氫制得 2-溴三氟丙烯，再通過格氏反應(yīng)制得了 1-溴-2-三氟甲基丙酸。合成路線如 Scheme 1 所示。
1 實驗部分
1． 1 試劑和儀器
三氟丙烯，99. 5%( 山東威海新元有限公司) ; 溴素，99. 7% ( 中鹽制鹽工程技術(shù)研究院) ; NaOH，分析純( 天津市縱橫興工貿(mào)有限公司化學試劑分公司) ; 單質(zhì)碘，分析純( 天津市化學試劑六廠) ; 1，2-二溴乙烷，分析純( 成都科龍化工試劑廠) ; 鎂屑，99. 0% ( 上海哈素海工貿(mào)有限公司) ; 二氧化碳，99. 9% ( 西安陽光低溫產(chǎn)品有限責任公司) ; 高純 N2氣，99. 999%( 四川梅塞爾氣體產(chǎn)品有限公司西安分公司) ; 四氫呋喃，分析純( 成都科龍化工試劑廠) ; 乙醚，分析純( 四川西隴化工有限公司) ; 乙二醇二甲醚，分析純( 上海試劑三廠) ; 2-甲基四氫呋喃，99%( Aldrich Chemical Company，Inc． ) ; 鈉，分析純( 天津市科密歐化學試劑開發(fā)中心) ; 二苯甲酮，化學純( 國藥集團上?；瘜W試劑公司) 。
GC-930 型氣相色譜儀( 上海海欣色譜儀器有限公司) ，ITQ 700TM型氣相色譜質(zhì)譜聯(lián)用( GC/MS) 儀( 美國 Thermo Fisher Scientific Inc． ) ，Nexus 870 型傅里葉變換紅外光譜儀( 美國 Nicolet 公司) ，500 MHzINOVA 型核磁共振波譜儀( 美國 Varian 公司) 。
1． 2 實驗方法
1． 2． 1 1，2-二溴三氟丙烷的制備 在裝有導氣管、冷凝管、溫度計的 250 mL 三口瓶中，加入 160 g( 1. 0 mol) 溴素和 1. 0 g( 0. 006 mol) 無水氯化鐵，控制反應(yīng)溫度在35 ～40 ℃之間，將100. 8 g( 1. 05 mol)三氟丙烯氣體通入到溴素液面以下。停止通入三氟丙烯后，再繼續(xù)反應(yīng) 0. 5 h。用水洗去殘留的溴，分出下層有機相，得到 240. 8 g 1，2-二溴三氟丙烷，沸點為 115 ～ 116 ℃，純度為 99. 4%，收率為90. 1%［3-6］。
1． 2． 2 2-溴三氟丙烯的制備 在裝有恒壓滴液漏斗、蒸餾頭的 500 mL 三口瓶中加入 100 mL 質(zhì)量分數(shù)20% 的 NaOH 溶液( 0. 6 mol) ，由恒壓滴液漏斗向三口瓶中緩慢滴加 128 g( 0. 5 mol) 1，2-二溴三氟丙烷，反應(yīng)溫度為 80 ℃。在反應(yīng)進行過程中，產(chǎn)物 2-溴三氟丙烯同時被蒸出，收集后再精餾提純。最終得到79. 8 g 2-溴三氟丙烯，沸點為 29 ～ 30 ℃ ，純度為 99. 8% ，收率為 90. 7%［3-6］。
1． 2． 3 格氏反應(yīng)制羧酸 反應(yīng)溶劑每次處理 500 mL，加入 1. 0 g 新切的露出新鮮表面的金屬鈉，再加入 2. 0 g 二苯甲酮，回流至深藍色脫水后再蒸餾使用。2-溴三氟丙烯用 4A 分子篩干燥處理。N2氣和CO2通入前依次經(jīng)過氯化鈣干燥塔和 5A 分子篩干燥塔，并采用 Schlenk 技術(shù)達到無水無氧條件。
裝配恒壓滴液漏斗、導氣管、溫度計、冷凝管和機械攪拌的 250 mL 五口燒瓶，抽真空并用 N2氣充裝3 次。在 N2氣保護下，依次加入2. 4 g( 0. 1 mol) 鎂屑、50 mL 溶劑和3. 5 g( 0. 02 mol) 2-溴三氟丙烯，緩慢引發(fā)反應(yīng)后，反應(yīng)液呈灰褐色。在 2 h 內(nèi)緩慢滴加 14. 0 g( 0. 08 mol) 2-溴三氟丙烯和 100 mL 溶劑的混合液，滴畢繼續(xù)反應(yīng) 0. 5 h。持續(xù) 2 h 通入 CO2氣體; 緩慢滴加質(zhì)量分數(shù) 25 % 稀硫酸，再在 20 ℃下攪拌0. 5 h。先用乙醚萃取反應(yīng)液，減壓蒸除低沸點組分，再用質(zhì)量分數(shù) 10% 的 Na2CO3溶液萃取產(chǎn)物，將萃取液調(diào)至中性后用乙醚萃取水相中的有機物，水相酸化后再用乙醚萃取產(chǎn)物，最后蒸出乙醚得到白色片狀晶體，即 1-溴-2-三氟甲基丙酸，純度為 99. 6%。mp 25 ～ 26 ℃; MS( EI) m/z( %) : 221( M) ，220，219，218( 100) ，203，201，192，190，139，75，69，45，31，17; IR，σ / cm－ 1: 3 500 ～3 000( COOH) ，1 717( C O) ，1 578，1 395，1 250 ～ 1 100( CF3) ，883，641( C—Br) ;1H NMR( 500 Hz，CDCl3) ，δ:3. 74( d，1H，CBr—H) ，3. 87( d，1H，CBr—H) ，4. 12( m，1H，C—H) ，10. 52( s，1H，COOH) ;13C NMR( 500 Hz，CDCl3) ，δ: 3. 96，116. 59，118. 77，120. 95，123. 13，125. 02，125. 05，125. 09，125. 13，167. 71。
2 結(jié)果與討論
2． 1 產(chǎn)物形成機理
三氟異丙烯基溴化鎂與 CO2反應(yīng)生成 2-三氟甲基丙烯酸，又與反應(yīng)體系產(chǎn)生的溴化氫發(fā)生加成反應(yīng)，最終生成 1-溴-2-三氟甲基丙酸。根據(jù)三氟丙烯等化合物與鹵化氫的加成反應(yīng)規(guī)律推測，2-三氟甲基丙烯酸與溴化氫的加成機理如 Scheme 2 所示［7］。
2． 2 格氏反應(yīng)制備羧酸條件的優(yōu)化
2． 2． 1 格氏試劑制備反應(yīng)溫度的確定 三氟異丙烯基金屬試劑的熱穩(wěn)定性較差，是由于碳-金屬鍵具有強離子性［8］。因此，制備格氏試劑溫度對產(chǎn)物收率影響很大，結(jié)果見表 1。0 ℃時，反應(yīng)難以引發(fā)，隨著溫度的升高，2-溴三氟丙烯轉(zhuǎn)化率有所提高，但選擇性降低。最終確定制備格氏試劑的適宜溫度是30 ℃ 。
2． 2． 2 溶劑的選擇 三氟異丙烯基溴化鎂熱穩(wěn)定性差是產(chǎn)物選擇性低的主要原因。在溶液中，格氏試劑以與溶劑分子配位的形式存在。選擇合適的溶劑與之配位，可增加其熱穩(wěn)定性。將溶劑 THF 分別換為 2-甲基四氫呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚時，反應(yīng)均不發(fā)生。其主要原因是四氫呋喃為環(huán)狀醚，分子中的氧更為外露，易與鎂配合，可增加鹵代物與鎂作用的活性。
2． 2． 3 二氧化碳與格氏試劑反應(yīng)溫度的影響 不同溫度下，CO2與格氏試劑反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率和選擇性見表 2。低溫時產(chǎn)物選擇性較高，是由于反應(yīng)體系中 CO2溶解度較高，正向反應(yīng)易于進行。溫度越高，2-溴三氟丙烯轉(zhuǎn)化率越高，但與鎂反應(yīng)的 2-溴三氟丙烯比例并沒有提高，部分 2-溴三氟丙烯被較高溫度下三氟異丙烯基溴化鎂分解產(chǎn)生的 1，2-二氟丙二烯和 2，3-二三氟甲基-1，3-丁二烯所消耗。因此，0 ℃有利于反應(yīng)進行。
2． 2． 4 引發(fā)劑的選擇 制備格氏試劑常用碘、1，2-二溴乙烷、超聲波等引發(fā)反應(yīng)。引發(fā)劑種類對反應(yīng)的影響見表 3。使用 1，2-二溴乙烷為引發(fā)劑時，2-溴三氟丙烯轉(zhuǎn)化率和產(chǎn)物選擇性均相對較高，雖然少量 1，2-二溴乙烷與鎂反應(yīng)也會生成格氏試劑，引入了新的副反應(yīng)，但總體來說優(yōu)于碘引發(fā)的結(jié)果。超聲波通過強化液體-固體傳質(zhì)也能引發(fā)反應(yīng)，提高轉(zhuǎn)化率，但同時也加快了格氏試劑的分解，因此選擇性較低。
2． 3 格氏反應(yīng)制備羧酸的副反應(yīng)
在優(yōu)化的條件下，由三氟異丙烯基溴化鎂與二氧化碳反應(yīng)制得 0. 8 g 1-溴-2-三氟甲基丙酸，收率為3. 6% 。低溫時反應(yīng)難以引發(fā)，溫度較高時三氟異丙烯基溴化鎂容易熱分解，因此收率較低。三氟異丙烯基溴化鎂含有三氟甲基和碳碳雙鍵 2 個吸電子基團，C—Mg 鍵容易斷裂，推測其熱分解產(chǎn)物主要是 1，2-二氟丙二烯( 1) 及三氟異丙烯基溴化鎂與 2-溴三氟丙烯的反應(yīng)產(chǎn)物 2，3-二三氟甲基-1，3-丁二烯( 2) ，如 Scheme 3 所示。
以上 2 種副產(chǎn)物與反應(yīng)液中未反應(yīng)的 2-溴三氟丙烯還可能發(fā)生反應(yīng)，現(xiàn)根據(jù)這 3 種化合物的性質(zhì)做出以下推斷。1，2-二氟丙二烯比較活潑，不能在反應(yīng)體系中穩(wěn)定存在，容易發(fā)生［2 +2］和［2 +4］環(huán)加成反應(yīng)，而且［2 +2］環(huán)加成反應(yīng)比［2 +4］環(huán)加成反應(yīng)更容易［12］。雙鍵碳原子上有吸電子基團的烯烴容易與 1，2-二氟丙二烯發(fā)生［2 +2］環(huán)加成反應(yīng)［12］。2-溴三氟丙烯雙鍵碳原子上有三氟甲基，因此可以與1，2-二氟丙二烯發(fā)生［2 + 2］環(huán)加成反應(yīng)，機理如 Scheme 4 所示。1，2-二氟丙二烯中有氟取代基和無氟取代基的雙鍵均能成環(huán)，但有氟取代基的雙鍵更易成環(huán)，因為這樣形成的化合物具有更好的熱穩(wěn)定性［12-15］。
2，3-二三氟甲基-1，3-丁二烯屬于共軛二烯，與雙鍵碳原子上的吸電子基團的親二烯體容易發(fā)生［2 +4］環(huán)加成反應(yīng)［17］。1，2-二氟丙二烯與共軛二烯反應(yīng)活性很大，2-溴三氟丙烯雙鍵碳原子上有三氟甲基，二者在溫和條件下均可能作為親二烯體與 2，3-二三氟甲基-1，3-丁二烯發(fā)生［2 +4］環(huán)加成反應(yīng)，機理如 Scheme 5 所示［12，17］。其中，1，2-二氟丙二烯參與該反應(yīng)時，無氟取代基的雙鍵能成環(huán)，而有氟取代基的雙鍵不成環(huán)［12，16］。
總之，1，2-二氟丙二烯、2，3-二三氟甲基-1，3-丁二烯與未反應(yīng)的 2-溴三氟丙烯相互間容易發(fā)生［2 +2］或［2 +4］環(huán)加成反應(yīng)，生成副產(chǎn)物 3 ～5( Scheme 6) 。
以上推斷與反應(yīng)液的 GC/MS 分析結(jié)果相符。副產(chǎn)物 2 ～5 的選擇性及質(zhì)譜數(shù)據(jù)如表 4 所示。
3 結(jié) 論
由三氟丙烯在溫和條件下，制備了 1，2-二溴三氟丙烷和 2-溴三氟丙烯，收率較高。再由2-溴三氟丙烯的格氏試劑與二氧化碳反應(yīng)生成 2-三氟甲基丙烯酸后同時與反應(yīng)體系產(chǎn)生的 HBr 發(fā)生加成反應(yīng)，最終生成 1-溴-2-三氟甲基丙酸。通過格氏反應(yīng)制羧酸的較好條件是: 以 THF 為溶劑，1，2-二溴乙烷為引發(fā)劑，制備格氏試劑溫度為30 ℃，CO2與格氏試劑反應(yīng)溫度為0 ℃。格氏反應(yīng)主要副產(chǎn)物是1，2-二氟丙二烯和 2，3-二三氟甲基-1，3-丁二烯及其與未反應(yīng)的 2-溴三氟丙烯間的［2 +2］或［2 +4］環(huán)加成反應(yīng)產(chǎn)物。若能減少這 3 種物質(zhì)間的環(huán)加成反應(yīng)，有望抑制格氏試劑分解和偶合，可提高目標產(chǎn)物選擇性。
參 考 文 獻
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來源：中國化學試劑網(wǎng)
