1,2,3-三-O-乙?；?5-脫氧-D呋喃核糖的水解乙酰化合成方法研究
夏峰峰 吉安廣
（連云港貴科醫(yī)藥有限公司，江蘇，連云港，222000）
摘要：從原理上分析了醋酸乙烯做?；噭┻M(jìn)行乙?；磻?yīng)的可行性，并用四種稀堿溶液：5%NaOH、10%Na2CO3、10%Na3PO4、10%NaHCO3考察了堿性強(qiáng)弱對(duì)反應(yīng)的影響。結(jié)果表明使用醋酸乙烯作為乙酰化試劑能節(jié)省大量動(dòng)力消耗并避免了對(duì)環(huán)境的污染。反應(yīng)總收率70%以上。
關(guān)鍵詞：醋酸乙烯；稀堿溶液，乙?；噭?/span>
中圖分類(lèi)號(hào)：TQ281 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào): T1672-8114(2012)03-038-03
卡培他濱（capecitabine）[1]由瑞士羅氏公司開(kāi)發(fā)，商品名為希羅達(dá)，是一種核苷類(lèi)抗癌藥物，主要用于治療乳腺癌和直腸癌[2]。1,2,3-三-O-乙?；?5-脫氧-D呋喃核糖1是其合成過(guò)程中重要的中間體[3]。1主要有兩種合成方法：一是以肌苷為原料[4]，5’位羥基首先碘化、氫化，其次通過(guò)2’和3’位羥基的乙?；摮吸S嘌呤，得到1，總收率約40%。二是以D-核糖為原料[5]，經(jīng)甲基化、異丙叉基保護(hù)，5-位羥基對(duì)甲苯磺基保護(hù)，還原、水解和乙?；玫?，總收率約34%。綜合成本，第二條路線(xiàn)較為經(jīng)濟(jì)，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
對(duì)于1的合成，現(xiàn)有報(bào)道較多，但報(bào)道中的水解、乙?；襟E均需蒸除大量水，否則乙?；噭?huì)首先發(fā)生分解，因此工業(yè)生產(chǎn)過(guò)程中，實(shí)際生產(chǎn)時(shí)間較長(zhǎng)，動(dòng)力消耗較大。本研究的目的是克服上述問(wèn)題，設(shè)計(jì)出一種消耗原料較少、節(jié)省能源、生產(chǎn)周期較短、β異構(gòu)體純度較高的制備方法。簡(jiǎn)述如下：①將2,3-O-異亞丙基-5-脫氧-D-呋喃甲苷3與硫酸水溶液發(fā)生生成5-脫氧-D-核糖2的水解反應(yīng)，得到含有2的水溶液。②上述水溶液中加入乙?；噭┐姿嵋蚁ィ⒌渭酉A溶液，直接進(jìn)行乙?；磻?yīng)，得到目的產(chǎn)物1。兩步收率約為70%。合成路線(xiàn)如下所示：
本研究創(chuàng)新性的利用醋酸乙烯酯進(jìn)行乙?；磻?yīng)，避免了大量水的蒸除，同時(shí)節(jié)省掉了對(duì)環(huán)境有不利影響的吡啶或者三乙胺溶劑，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
1 實(shí)驗(yàn)部分
1.1 主要儀器及試劑
AM2600 MHz核磁共振儀（TMS為內(nèi)標(biāo)，瑞士Bruker公司）、GS/MS HP6890-5973氣質(zhì)聯(lián)用儀（美國(guó)惠普公司）、WZZ-1型自動(dòng)指示旋光儀。
3（購(gòu)自連云港貴源醫(yī)化有限公司）、醋酸乙烯（國(guó)藥集團(tuán)），碳酸氫鈉、碳酸鈉、磷酸鈉等其他試劑均為分析純。
1.2 實(shí)驗(yàn)步驟
1.2.1 5-脫氧-D-呋喃核糖（2）的合成
將201.6g（1.12mol）2,3-O-異亞丙基-5-脫氧-D-呋喃核糖加入到1L 0.04N的硫酸溶液中，85℃溫度下，水解反應(yīng)3h，TLC監(jiān)控至原料點(diǎn)消失（二氯甲烷：甲醇=1:1），反應(yīng)結(jié)束，得到966g含有5-脫氧-D-核糖的水溶液。無(wú)需蒸餾除水，直接進(jìn)行乙?；磻?yīng)。取少量2的水溶液濃縮至干，經(jīng)硅膠短柱（洗脫劑：乙酸乙酯）純化，得到2的無(wú)色漿狀物。NMR和旋光檢測(cè)：1H NMR（（CD3）2SO，400MHz；δ5.57（d，1H，1-H），4.53（m，1H，3-H），4.01（m，1H，4-H），3.72（m，1H，3-H），1.17（d，J=3.96Hz3H，CH3）；ESI MS（C5H10O4）；135.7（MH+）。[α]D25=+11(C2,水)，與文獻(xiàn)值[6]相符。
1.2.2 醋酸乙烯乙?；瘲l件考察
用醋酸乙烯酯作為?；噭┻M(jìn)行乙?；磻?yīng)的報(bào)道并不多，對(duì)于其機(jī)理的闡明就更少。經(jīng)過(guò)對(duì)實(shí)驗(yàn)條件的摸索，作者最終總結(jié)出了醋酸乙烯的?；磻?yīng)機(jī)理，如下圖。
由上圖分析可以看出，醋酸乙烯參與的?；磻?yīng)需要堿性條件，而堿性條件的強(qiáng)弱則直接影響?；磻?yīng)。因此，有必要對(duì)堿性條件進(jìn)行考察。
將上述含有2的水溶液分成均等的四份，分別加入300g乙?；噭┐姿嵋蚁?，在20℃的溫度下發(fā)生生成1的反應(yīng)1h。反應(yīng)過(guò)程中分別滴加5%NaOH、10%Na2CO3、10%Na3PO4，10%NaHCO3，控制PH在9~10，考察堿性環(huán)境強(qiáng)弱對(duì)乙?；磻?yīng)的影響。乙?；磻?yīng)結(jié)束后進(jìn)行后處理，得到1的粗品，后處理的方法是：反應(yīng)完畢，分液，水層用乙酸乙酯萃取兩次，合并有機(jī)相，減壓濃縮（溫度40℃~60℃，壓力為0.07MPa~0.09MPa），濃縮至干后，得到粘稠狀的粗
品。稱(chēng)量粗品重量，用1:3（w/v）的異丙醇溶解后，加入1:6（w/v）正己烷，攪拌均勻，于-5℃冰箱靜置析晶3h。抽濾，濾餅用異丙醇洗滌，真空干燥后稱(chēng)重并GC檢測(cè)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下表1：
上述產(chǎn)物經(jīng)NMR檢測(cè)，均與文獻(xiàn)值[6]相符。1H NMR(CDCl3)δ：1.37（s，3H，Me），2.10（s，9H，CH3COO）,4.24~4.32(m,1H,4’-H)，5.08~5.12(m,1H,3’-H),5.33(d,J=4.8Hz,1H,2’-H)，6.12(s,1H,1-H)。[α]D27=-26.1(C2,CHCl3)。
2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論
根據(jù)公司目前1,2,3-三-O-乙?；?5-脫氧-D呋喃核糖的生產(chǎn)情況，創(chuàng)新性的用醋酸乙烯做?；噭?，與原生產(chǎn)工藝相比，避免生產(chǎn)過(guò)程中大量水的蒸除，節(jié)省了動(dòng)力消耗，由于未使用吡啶或者三乙胺原料，避免了對(duì)環(huán)境的污染。同時(shí)，摩爾產(chǎn)率由原工藝的60.3%提高至70.2%，一定程度上增加了企業(yè)利潤(rùn)。
本實(shí)驗(yàn)考查了稀堿條件下醋酸乙烯的?；Ч?，發(fā)現(xiàn)合適的堿性環(huán)境是乙酰化反應(yīng)的關(guān)鍵。在強(qiáng)堿性條件（5%NaOH）和弱堿性條件（10%NaHCO3）下，乙?；磻?yīng)效果均不明顯。在強(qiáng)堿條件下，乙酰化過(guò)程和水解過(guò)程進(jìn)行的非?？欤磻?yīng)產(chǎn)率較低。在弱堿性條件下，堿性太弱，即使增加反應(yīng)時(shí)間也不能發(fā)生反應(yīng)。因此，當(dāng)PH值＞10或者PH＜8的時(shí)候，反應(yīng)均不能正常進(jìn)行，達(dá)不到生產(chǎn)要求，綜合反應(yīng)條件表明：用10%Na2CO3做催化溶劑，在PH8~10的時(shí)候，反應(yīng)正常進(jìn)行1h就能反應(yīng)完全，且產(chǎn)率相對(duì)原工藝提高近10%。
本方法操作簡(jiǎn)單、條件溫和、收率較高,適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
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