4-取代氨基喹唑啉的簡(jiǎn)便合成
樊紅莉* 1，陳美鳳1，韓猛2
( 1． 菏澤學(xué)院 化學(xué)與化工系，山東 菏澤 274015; 2． 菏澤艾賽特化學(xué)研究所，山東 菏澤 274015)
摘要: 以 2-氨基苯甲腈為原料，DMF 為反應(yīng)試劑和溶劑，在苯磺酰氯的存在下高產(chǎn)率地合成了中間體亞胺啶的鹽酸鹽，該鹽酸鹽用 NaOH 溶液處理以后得到固態(tài)中間體亞胺啶，此中間體不須純化，直接在乙酸中與乙醇胺或苯胺反應(yīng)較高產(chǎn)率合成了 6 種標(biāo)題化合物，并用 IR、1HNMR和 MS 進(jìn)行了表征。
關(guān)鍵詞:2-氨基苯甲腈; 4-取代氨基喹唑啉; 合成; 表征
中圖分類號(hào): O621. 3 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼: A 文章編號(hào):0258-3283( 2012) 01-0088-03
喹唑啉類化合物在農(nóng)藥和醫(yī)藥，特別是在醫(yī)藥方面表現(xiàn)出很好的生物活性。這類化合物具有對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體( EGFR) 的抑制作用，具體表現(xiàn)出具有抗前列腺癌、肺癌、胃癌和膽囊癌等的作用。喹唑啉類化合物還有良好的抗瘧和抗菌生物活性，可用于治療良性前列腺增生和肥大。此外，喹唑啉類化合物還具有安靜、退熱、抗炎、催眠、抗驚厥、抗帕金森氏綜合癥、調(diào)節(jié)心血管和調(diào)節(jié)細(xì)胞及酶的活性功能等生物活性。因此引起很多學(xué)者的研究興趣，并已經(jīng)成為有機(jī)合成與藥物合成的研究熱點(diǎn)之一。
本文在參考大量文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，從 2-氨基苯甲腈( 1) 出發(fā)，以 DMF 為溶劑和反應(yīng)試劑，在苯磺酰氯的存在下高產(chǎn)率地合成了中間體亞胺啶的鹽酸鹽，該鹽酸鹽用 NaOH 中和以后就得到固態(tài)
中間體亞胺啶( 2) ，此亞胺啶不須純化，直接在乙酸中與乙醇胺或苯胺反應(yīng)合成了 4-取代氨基喹唑啉化合物( 3a ～ 3f) 。本法具有操作簡(jiǎn)單，產(chǎn)率較高，后處理簡(jiǎn)單等優(yōu)點(diǎn)，其合成路線如左下所示。
1 實(shí)驗(yàn)部分
1. 1 主要儀器與試劑
WRS-1A 型數(shù)字熔點(diǎn)儀( 廣州市博泰科技儀器有限公司) ; Avatar-370 FT-IR 型紅外光譜儀( KBr 壓片法，美國(guó)尼高力儀器公司) ; Unity Inova-400 核磁共振儀( 美國(guó) Varian 公司) 。
2-氨基苯甲腈、2-氰基-4-硝基苯胺為工業(yè)品;2-氰基-4，5-二甲氧基苯胺、DMF、苯磺酰氯、乙醇胺、苯胺、均為市售分析純。
1. 2 合成方法
1. 2. 1 化合物 2 的合成
在 100 mL 單口圓底燒瓶中加入 40 mL DMF和21. 5 g( 0. 12 mol) 苯磺酰氯。室溫下攪拌約10min 后，溶液呈淺黃色，繼續(xù)攪拌 30 min。加入0. 1 mol 2-氨基苯甲腈，攪拌約 30 min 后，產(chǎn)生白色沉淀( 反應(yīng)過(guò)程中產(chǎn)生大量的熱) ，繼續(xù)攪拌 30min。反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)瓶中加入 15 mL 無(wú)水乙醚，攪拌 15 min，抽濾，濾餅用乙酸乙酯沖洗后置于 1 000 mL 燒杯中，加入 100 mL ( 2 mol/L)NaOH 溶液和 100 mL 乙酸乙酯，萃取分液。水相用乙酸乙酯萃取( 100 mL ×2) ，合并有機(jī)相，然后用 100 mL 飽和食鹽水洗滌，無(wú)水 MgSO4干燥2 h。過(guò)濾，濾液旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)得固態(tài)中間體亞胺啶( 2) ，該化合物不須提純，直接用于下一步反應(yīng)，收率 ＞90%。
1. 2. 2 化合物 3 的合成通法
在 100 mL 單口圓底燒瓶中依次加入 20 mL乙酸、20 mmol 化合物 2 和 22 mmol 乙醇胺或苯胺，110 ℃ 下反應(yīng)，TLC 監(jiān)控反應(yīng)終點(diǎn)，反應(yīng)約需2 h。反應(yīng)結(jié)束后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)掉絕大部分乙酸，將反應(yīng)液倒入 1 000 mL 燒杯中，加入 100 mL 飽和碳酸氫鈉溶液和 100 mL 乙酸乙酯，萃取分液，水相用乙酸乙酯萃取( 100 mL × 2) ，合并有機(jī)相，100mL 飽和食鹽水洗滌，無(wú)水 Na2SO4干燥過(guò)夜。過(guò)濾，濾液旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，得到粗產(chǎn)品，乙酸乙酯重結(jié)晶，干燥，即得產(chǎn)物 3a ～3f，收率 62. 1% ～92. 3% ，結(jié)果如表 1 所示。
2 結(jié)果與討論
4-取代氨基喹唑啉的合成，文獻(xiàn)報(bào)道很多，但有的反應(yīng)步驟復(fù)雜［3-5］，有的反應(yīng)條件較苛刻［6］。本文從2-氨基苯甲腈出發(fā)，以 DMF 為溶劑和反應(yīng)試劑，在苯磺酰氯的存在下高產(chǎn)率地合成了中間體亞胺啶的鹽酸鹽，該鹽酸鹽用 NaOH 中和以后就得到固體中間體亞胺啶，此亞胺啶不須純化，直接在乙酸中與胺高產(chǎn)率合成了 4-取代氨基喹唑啉。
中間體亞胺啶在溶液中不太穩(wěn)定，長(zhǎng)時(shí)間以溶液形式存在會(huì)發(fā)生分解生成原料 2-氨基苯甲腈，但以固體形式存在時(shí)很穩(wěn)定，所以在其后處理時(shí)盡量用無(wú)水 MgSO4快速干燥，然后盡快除去溶劑。
雖然合成過(guò)程中包括兩步反應(yīng)，但是兩步反應(yīng)過(guò)程中對(duì)反應(yīng)條件都沒(méi)有特殊要求，反應(yīng)時(shí)間短，操作方便，而且第一步反應(yīng)基本是定量進(jìn)行的，所得中間體純度較高不須純化，可直接用于下一步反應(yīng)，產(chǎn)物提純方便，文中所合成的 4-取代氨基喹唑啉都只用乙酸乙酯重結(jié)晶一次即可得到純品，所以該法有望成為工業(yè)化生產(chǎn) 4-取代氨基喹唑啉的新方法。
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來(lái)源：中國(guó)化學(xué)試劑網(wǎng)
