有機(jī)鋅試劑合成白藜蘆醇新方法
魏玉娟，曹成，宋海，韓玉琦*
( 河西學(xué)院 化學(xué)化工學(xué)院，甘肅 張掖 734000)
摘要: 以 3，5-二羥基苯甲酸為原料，通過(guò)乙?；Ｗo(hù)、酰氯化、催化還原生成中間體 3，5-二乙酰氧基苯甲醛，再與對(duì)乙酰氧基溴化芐經(jīng)有機(jī)鋅的烯基化反應(yīng)，氫氧化鈉脫乙酰基保護(hù)，得標(biāo)題化合物，產(chǎn)率 32. 5%。首次利用無(wú)溶劑有機(jī)鹵化鋅試劑合成標(biāo)題化合物，且該新方法原料廉價(jià)易得、條件溫和、操作簡(jiǎn)單方便、綠色環(huán)保，因此，研究此方法具有十分重要的意義。
關(guān)鍵詞: 白藜蘆醇; 有機(jī)鋅試劑; 合成
中圖分類號(hào): O627. 23 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼: A 文章編號(hào):0258-3283( 2012) 01-0065-02
白藜蘆醇( Resveratrol) 是存在于多種植物中的一種活性物質(zhì)，近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)其具有許多重要生理功效: 抑制血小板凝聚、抗氧化、清除自由基、抑制心血管疾病和抗癌等作用［1-3］，由于白藜蘆醇在植物中的含量很低，并且提取成本高，所以利用化學(xué)方法進(jìn)行合成頗有意義。
合成白藜蘆醇的關(guān)鍵在如何構(gòu)建兩苯環(huán)之間的乙烯橋和羥基的保護(hù)選擇，國(guó)內(nèi)外的許多報(bào)道中構(gòu)建乙烯橋一般是通過(guò) Wittig 反應(yīng)［4］、Wittig-Horner 反應(yīng)［5］、Perkin 反應(yīng)［6，7］和 Heck 反應(yīng)［8］來(lái)實(shí)現(xiàn)。Wittig 反應(yīng)獲得的產(chǎn)物是順?lè)串悩?gòu)體的混合物，而 Perkin 反應(yīng)得到的是單一的順式產(chǎn)物，兩者均須經(jīng)分離純化或異構(gòu)化才能得到單一的反式目標(biāo)產(chǎn)物; Wittig-Horner 反應(yīng)可以獲得單一的反式目標(biāo)產(chǎn)物，但其反應(yīng)操作較復(fù)雜; Heck 反應(yīng)
可以獲得單一的反式目標(biāo)產(chǎn)物，但應(yīng)用的原料為芳烯，需要經(jīng)多步反應(yīng)才能得到，且用的催化劑比較昂貴; 還有用有機(jī)鋅試劑的烯基化反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)乙烯橋的構(gòu)建［9］，此方法反應(yīng)條件溫和、無(wú)催化劑、操作簡(jiǎn)單，且選擇的乙?；隽u基保護(hù)基易于脫掉優(yōu)于其他研究中難以脫掉的甲氧基、芐基等;本研究在以上研究的基礎(chǔ)上首次利用無(wú)溶劑條件下有機(jī)鋅試劑的烯基化反應(yīng)，與其他反應(yīng)相比具有反應(yīng)條件溫和、原料廉價(jià)易得、無(wú)溶劑、無(wú)催化劑、更綠色環(huán)保等優(yōu)點(diǎn)，為合成白藜蘆醇提供了一個(gè)環(huán)境友好的有效合成方法。其合成路線如左下所示。
1 實(shí)驗(yàn)部分
1. 1 主要儀器與試劑
X-4 型顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀( 溫度計(jì)未經(jīng)校正，上海予正儀器有限公司) ; Mercury-Plus 300 MHz 和Mercury-400BB 型超導(dǎo)核磁共振譜儀( CDCl3為溶劑，TMS 為內(nèi)標(biāo)，瑞士 Bruker 公司) ; DSQ 型質(zhì)譜儀( 美國(guó) Thermo 公司) ; C240 元素分析儀、281-B型紅外光譜( 溴化鉀壓片，美國(guó) Perkin-Elmer 公司) ; 層析硅膠用 H 型或 TLC 用 GF254( 青島海洋化工公司) 。
實(shí)驗(yàn)所需溶劑為市售分析純; 其他反應(yīng)原料均為分析純; 4-乙酰氧基溴化芐( 自制) 。
1. 2 3，5-二乙酰氧基苯甲醛( 4) 的合成
于帶有回流、氣體通入裝置的100 mL 三口燒瓶中加入 20 mL 無(wú)水二甲苯和 0. 15 g( 5%) Pb/BaSO4催化劑，并加入一滴喹啉-硫作控制劑，快速通入氫氣在攪拌下升溫到 155 ℃保持 30 min，后冷卻至室溫，加入 2. 56 g( 10 mmol) 化合物 3( 化合物 2、3 參考文獻(xiàn)［10］的方法合成) ，再升溫到155 ℃保持10 h。反應(yīng)液經(jīng)乙酸乙酯稀釋后過(guò)濾，減壓回收溶劑，柱層析( V( 石油醚) ∶ V( 乙酸乙酯) =10∶ 1) 得 1. 54 g 產(chǎn)品，產(chǎn)率 77%。
1HNMR( 400 MHz，CDCl3) ，δ: 2. 38 ( s，6H，—CH3× 2) ; 7. 29 ( t，1H，4-H) ; 7. 52 ( d，2H，2，6-H) ; 9. 96( t，1H，1-H) 。13CNMR( 400 Hz，CDCl3) ，δ: 190. 04，168. 65，151. 56，138. 05，121. 36，119. 90，21. 02。 IR ( KBr ) ，ν，cm－ 1: 3 454. 02，2 923. 33，1 769. 42，1 595. 4，1 448. 88，1 370. 3，1 281. 26，906. 54，746. 60。
1. 3 無(wú)溶劑條件下( E) -3，5-二乙酰氧基-4’-乙酰氧基二苯乙烯( 6) 的合成
1. 3. 1 鋅粉活化和有機(jī)鋅試劑的制備
在干燥的 50 mL 圓底燒瓶中加入 0. 4 g( 5 mmol) 鋅粉，用氮?dú)庵脫Q瓶中的空氣后，加入0. 06 mL 1，2-二溴乙烷和 2 mL THF。將反應(yīng)混合物加熱到 65 ℃ 保持 3 min。冷卻到室溫，加入TMSCl( 0. 1 mL) ，室溫?cái)嚢?nbsp;15 min，然后緩慢加入2. 5 mmol 化合物 5 和 3 mL THF 的混合物，在室溫下攪拌 1 ～ 1. 5 h 即可得有機(jī)溴化鋅試劑的四氫呋喃溶液。
1. 3. 2 無(wú)溶劑條件下化合物 6 的合成
將上述所得有機(jī)鋅試劑的四氫呋喃溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸除溶劑后，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，從滴液漏斗緩慢加入 2 mmol 化合物 4 和 4. 5 mmol TMSCl的混合物，繼續(xù)攪拌6 h，TLC 跟蹤反應(yīng)完全后，用飽和氯化銨溶液水解，經(jīng)乙醚萃取，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓回收溶劑，柱層析得 0. 17 g 產(chǎn)品，產(chǎn)率61% ，m. p. 116 ～ 118 ℃ 。
1HNMR ( 400 MHz，CDCl3) ，δ: 7. 50 ( d，2H，J = 8. 73，H-2’，H-6’) ; 7. 15 ( bs，2H，H-2，H-6 ) ;7. 09( d，1H，J = 17. 40，H-β) ; 7. 07 ( d，1H，J =17. 38，H-α) ; 6. 94 ( d，2H，H-3’，H-5’) ; 6. 82 ( t，1H，H-4) ; 2. 31 ( s，9H，3CH3-CO) 。13CNMR ( 400Hz，CDCl3) ，δ: 169. 39，168. 98，151. 25，150. 36，139. 48，134. 41，129. 59，127. 61，127. 13，121. 86，116. 88，114. 38，21. 09。 IR ( KBr ) ，ν，cm－ 1:2 925. 30，1 754. 42，1 609. 93，1 506. 40，1 371. 64，1 017. 54。
1. 4 ( E) -3，5，4’-三羥基二苯乙烯( 7) 的合成
于50 mL 的兩口燒瓶中加入 0. 8 g 化合物6，用 10 mL THF 溶解; 再加入 10 mL 無(wú)水甲醇，然后逐滴加 5% 的氫氧化鈉溶液，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下回流攪拌 5 h 后，回收溶劑，用稀鹽酸調(diào)節(jié)至 pH 3。乙酸乙酯萃取，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓回收溶劑，得淡黃色固體，再用甲醇和水的混合液( 體積比為 1∶ 1) 重結(jié)晶得 0. 37 g 產(chǎn)品，產(chǎn)率 81%，m． p．255 ～ 257 ℃ ( 文獻(xiàn)［10］值: 254 ～256 ℃) 。
1HNMR( 400 MHz，CDCl3) ，δ( Hz) : 9. 55( s，1H，4’-OH) ; 9. 21( s，2H，3，5-OH) ; 7. 38( dd，2H，J = 8. 4，2’，6’-H) ; 6. 95 ( d，1H，J = 16. 2，H-β) ;6. 80( d，1H，J = 16. 2，H-α) ; 6. 74 ( dd，2H，J =8. 1，H-3’，H-5’) ; 6. 39 ( d，2H，H-2，6 ) ; 6. 12 ( t，1H，J = 2. 1，4-H) 。13CNMR ( 400 Hz，DMSO) ，δ:158. 5，157. 2，139. 2，128. 0，127. 8，125. 6，115. 5，104. 3，101. 7。 IR ( KBr ) ，ν，cm－ 1: 3 230. 76，1 585. 86，1 508. 33，1 381. 03，1 325. 27，1 263. 37，1 148. 64，962. 54，829. 39。EI-MS，m / z: 228( M+) 。
2 結(jié)果與討論
2. 1 化合物 4 的合成反應(yīng)是經(jīng)典的使酰氯還原成醛的 Rosenmund 還原，是從羧酸合成醛的方法之一。該反應(yīng) 3，5-二乙酰氧基苯甲酰氯與催化劑 Pd/BaSO4的質(zhì)量比為1∶ 0. 02 反應(yīng)時(shí)產(chǎn)率只有56% ，適當(dāng)增加比例達(dá)到 1 ∶ 0. 05 產(chǎn)率得到提高。在 140 ℃ 下進(jìn)行反應(yīng)原料有剩余，溫度提高到155 ℃ 時(shí)產(chǎn)率增加，再提高溫度對(duì)產(chǎn)率無(wú)影響。在這個(gè)反應(yīng)中氫氣的通入必須快速持續(xù)，通入氫氣的目的主要參與反應(yīng)和帶走反應(yīng)生成的酸性氣體。可以通過(guò)檢測(cè)反應(yīng)放出的氣體的酸堿性來(lái)判斷反應(yīng)是否結(jié)束，當(dāng)放出的氣體達(dá)到中性時(shí)可以認(rèn)為反應(yīng)結(jié)束。
2. 2 化合物 6 的合成反應(yīng)是合成的關(guān)鍵點(diǎn)，其反應(yīng)的產(chǎn)率直接影響總產(chǎn)率，對(duì)其進(jìn)行了探索: 在相同的條件下，活化鋅粉是按照化學(xué)計(jì)量反應(yīng)的，當(dāng)反應(yīng)在催化量或幾倍于化學(xué)計(jì)量時(shí)，產(chǎn)率都會(huì)明顯降低，作為另一底物的 Lewis 酸的選擇與用量對(duì)反應(yīng)也有著極大的影響，我們發(fā)現(xiàn) Me3SiCl對(duì)烯基化反應(yīng)有很好的促進(jìn)作用，同時(shí) Me3SiCl對(duì)烯基化反應(yīng)起到了調(diào)控作用，在不同的 Me3SiCl的用量下，生成的產(chǎn)物不同，改變?nèi)谆裙柰榈挠昧繉?duì)反應(yīng)的產(chǎn)率有一定的影響，經(jīng)過(guò)實(shí)驗(yàn)我們得到了其最佳物質(zhì)的量比，底物按照 n( 活化鋅粉) ∶ n( 3，5-二乙酰氧基苯甲醛) ∶ n( 4-乙酰氧基溴化芐) ∶ n( TMSCl) =3∶ 2∶ 2. 5∶ 4. 5。也做了溫度對(duì)該反應(yīng)的影響探索，升高溫度，反應(yīng)產(chǎn)物變得復(fù)雜且產(chǎn)率明顯降低，降低溫度產(chǎn)率稍有提高，但不明顯，卻給實(shí)驗(yàn)操作帶來(lái)極大不便，考慮到簡(jiǎn)單易行性，選擇在室溫下進(jìn)行。
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來(lái)源：中國(guó)化學(xué)試劑網(wǎng)
