碳酸二甲酯作甲基化試劑合成取代苯甲醚的研究進(jìn)展5
姜荻秋，周淑晶
（佳木斯大學(xué)藥學(xué)院，黑龍江 佳木斯 154000）
姜荻秋：碳酸二甲酯作甲基化試劑合成取代苯甲醚的研究進(jìn)展
摘 要：取代苯甲醚是一種重要的化工原料，廣泛的應(yīng)用于醫(yī)藥、農(nóng)藥、香料食品添加劑等領(lǐng)域。本文綜述了碳酸二甲酯(DMC)和酚類化合物合成相應(yīng)的苯甲醚、取代苯甲醚的研究進(jìn)展，總結(jié)分析了影響產(chǎn)率及轉(zhuǎn)化率的因素，為充分利用碳酸二甲酯進(jìn)行甲基化反應(yīng)提供了有效的參考依據(jù)。
關(guān)鍵詞：碳酸二甲酯；甲基化；取代苯甲醚；合成
甲基化反應(yīng)是有機(jī)藥物合成中常用的方法，許多重要的化工中間體都是通過此反應(yīng)得出。傳統(tǒng)的甲基化試劑為硫酸二甲酯、鹵代甲烷等有毒物質(zhì)，屬于高危、高毒、高腐蝕性藥品，在合成過程中需要使用大量的堿中和副產(chǎn)物酸，生成的無機(jī)鹽會增加分離與提純的難度。碳酸二甲酯(DMC)作為一種新型的綠色化學(xué)試劑，具有無毒、對環(huán)境無污染等特點(diǎn)，因其分子結(jié)構(gòu)中含有甲基、羰基活性基團(tuán)可作為硫酸二甲酯、鹵代甲烷等甲基化試劑的替代品。本文對近年來以碳酸二甲酯作甲基化試劑合成取代苯甲醚的研究工作進(jìn)行了總結(jié)。
1 苯甲醚的合成
苯甲醚是一種重要的有機(jī)中間體、醫(yī)藥中間體及精細(xì)化工產(chǎn)品，除用于調(diào)配香料外，還可用于農(nóng)藥(甲氧滴涕殺蟲劑)的合成，也可用作溶劑、乙烯聚合物紫外線的穩(wěn)定劑[1]，并被大量用于油和酯中的抗氧化劑和染料生產(chǎn)的初級原料。苯酚與碳酸二甲酯的甲基化反應(yīng)表達(dá)式為：
Tundo[2]等研究了使用涂有聚乙二醇的 K2CO3床層作為PTC，在常壓條件下反應(yīng)溫度在 160-200℃，反應(yīng)物與產(chǎn)物均處于氣象狀態(tài)，雖然苯甲醚的收率達(dá)到 100%，但氣-液相轉(zhuǎn)移催化條件適用于沸點(diǎn)低的底物。Romero[3]等人使用堿性分子篩為催化劑，DMC與苯酚的投料比為2:1，反應(yīng)溫度438K的條件下，苯酚的轉(zhuǎn)化率達(dá)到 100%，苯甲醚的選擇性為 85%。Ouk[4, 5]等人報道了在固-液相轉(zhuǎn)移催化劑下酚類與 DMC 的反應(yīng)，在 K2CO3存在的堿性條件下，反應(yīng)溫度在 90-100℃，發(fā)現(xiàn)四丁基溴化銨的甲基化效果是最好的，并且 K2CO3與四丁基溴化銨均可重復(fù)利用。在不加入 PTC 的情況下產(chǎn)率為零，而不加 K2CO3的情況下延長反應(yīng)時間，其產(chǎn)率為 45%。宋錫瑾[6]等人研究了在常壓下氣-固相反應(yīng)裝置中，以堿金屬交換的分子篩為催化劑，DMC 與苯酚的投料比為 1:1，在 280℃氣體流量為 900mL/min 的條件下，X 型分子篩催化劑上苯酚的轉(zhuǎn)化率為 92.5%，苯甲醚的產(chǎn)率為 84.3%。Y 型分子篩上苯酚的轉(zhuǎn)化率為 28.5%，苯甲醚的產(chǎn)率為 12.8%。Lee[7]等研究了在酚羥基甲基化反應(yīng)中不用堿金屬碳酸鹽作為催化劑的催化性能，發(fā)現(xiàn) CsNO3效果最好，在 120-160℃條件下苯甲醚有很好的產(chǎn)率。陳冰[8]等人對負(fù)載型鉀鹽催化劑用于苯甲醚的合成進(jìn)行了研究，把 SiO2分別負(fù)載到 K2CO3、KF、KBr上作為催化劑，發(fā)現(xiàn)甲基化反應(yīng)在 KF 負(fù)載的催化劑上活性最高，在 250℃的條件下，苯甲醚的收率為 93.93%，選擇性為 98.19%。
2 一取代苯甲醚的合成
2.1 愈創(chuàng)木酚的合成
愈創(chuàng)木酚是醫(yī)藥、香料等工業(yè)的重要精細(xì)化工中間體，可用于合成止咳祛痰的愈創(chuàng)木酚磺酸鉀以及香料香蘭素，還可用做測定銅、氫氰酸和亞硝酸鹽的試劑。常用于反應(yīng)的催化劑有高嶺土、鋁膠及分子篩等，但以上催化劑都會使鄰苯二酚的轉(zhuǎn)化率降低。鄰苯二酚與DMC的甲基化反應(yīng)表達(dá)式為：
Fu和One[9, 10]對鄰苯二酚與DMC的反應(yīng)進(jìn)行了研究。采用固定床反應(yīng)器，在260℃反應(yīng)條件下用鋁膠做催化劑，1小時后鄰苯二酚的轉(zhuǎn)化率達(dá)到最大值為50%，但催化劑不久后失去活性，4小時后轉(zhuǎn)化率降至20%。單獨(dú)使用Al2O3，鄰苯二酚的轉(zhuǎn)化率為43%；把LiOH負(fù)載Al2O3在上，反應(yīng)溫度在583K條件下，愈創(chuàng)木酚的選擇性很好達(dá)到84%，鄰二苯酚的轉(zhuǎn)化率可達(dá)到80%。比單一的Al2O3活性顯著提高，但5h后鄰苯二酚轉(zhuǎn)化率卻由83%降至75%；把NaOH負(fù)載在Al2O3上，鄰苯二酚的轉(zhuǎn)化率為98%，愈創(chuàng)木酚的選擇性為74%，并且隨著反應(yīng)時間的推移產(chǎn)物分布多樣且急劇變化；把KNO3負(fù)載在Al2O3上在310℃條件下，鄰苯二甲醚的收率達(dá)到97%[11]。Jyothi等[12]將煅燒后的Mg-Al水滑石應(yīng)用于苯酚或鄰苯二酚與DMC甲基化反應(yīng)中，在氣相連續(xù)流動的固定床反應(yīng)器內(nèi)，以鎂鋁投料比為3:1的煅燒水滑石為催化劑，573K下鄰苯二酚轉(zhuǎn)化率可達(dá)96%，此時主產(chǎn)物為愈創(chuàng)木酚，其選擇性達(dá)84%。雖然催化劑在開始時表現(xiàn)出了很高的活性，但隨著反應(yīng)的進(jìn)行催化劑的活性也隨之衰減，反應(yīng)5h后活性降至81%左右。劉海紅[13]等人在2004年用DMC做甲基化試劑合成愈創(chuàng)木酚，鄰苯二酚與DMC的投料比為1:3，以HY分子篩為催化劑，堿性條件下，鄰苯二酚的轉(zhuǎn)化率可達(dá)到37.6%，產(chǎn)率為34.9%。朱小梅[14]等人研究發(fā)現(xiàn)磷酸鹽系催化劑是反應(yīng)性能較好的催化劑，轉(zhuǎn)化率和選擇性均可達(dá)到90%以上，其催化劑的使用壽命可達(dá)到2000小時以上，適用于工業(yè)生產(chǎn)。并且對其反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)弱酸-弱堿中心共同存在下將更有益于反應(yīng)的進(jìn)行。
2.2 鄰氯苯甲醚的合成
鄰氯苯甲醚是一種重要的精細(xì)化工中間體，廣泛的用于醫(yī)藥分析、鋰電池電解質(zhì)液以及感光材料的制備。其甲基化反應(yīng)的表達(dá)式為：
Rajabi[15]報道了在微波條件下DMC與鄰氯苯酚合成鄰氯苯甲醚的過程，其產(chǎn)率為85%，但由于其反應(yīng)條件苛刻，很難實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。陳興權(quán)[16]等人研究了在碳酸鉀與四丁基氯化銨 的作用下，94-98℃反應(yīng)8h，合成鄰氯苯甲醚，其收率和選擇性分別為88.4%和99.1%。延長反應(yīng)時間會影響鄰氯苯甲醚的收率和選擇性，其原因可能是鄰氯苯甲醚與產(chǎn)物甲醇反應(yīng)生成鄰苯二甲醚，也可能是以四丁基氯化銨為相轉(zhuǎn)移催化劑時生成副產(chǎn)物—碳酸甲基苯基酯，并且季銨鹽類熱穩(wěn)定性不是很好，溫度過高，會使PTC性能降低。
2.3 間甲基苯甲醚的合成
間甲基苯甲醚是一種重要的醫(yī)藥、農(nóng)藥中間體，也是合成壓敏、熱敏染料的重要原料，還可用于食用香料等領(lǐng)域。其反應(yīng)式如下：
2000年郭俊勝[17]對間甲基苯酚與DMC合成間甲基苯甲醚進(jìn)行了研究，間甲基苯酚與DMC和TEBA的投料比1.0:1.2:0.1，在50-60℃條件下反應(yīng)3h，其產(chǎn)率為80-90%。薛冰[18]以間甲基苯酚與DMC為原料氣-固催化合成了間甲基苯甲醚，在608K條件下考察了不同活性組分對催化劑的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)KF/AC活性最好。其原因是KF能高度分散于AC表面，從而產(chǎn)生配位不飽和F-而使其活性很好，間甲基苯酚的轉(zhuǎn)化率為96%，間甲基苯甲醚的選擇性為98%。
2.4 對甲基苯甲醚的合成
對甲苯甲醚是一種重要的香料、醫(yī)藥、有機(jī)合成的中間體。其反應(yīng)式為：
Lissel[19]曾用18-冠醚-6作為相轉(zhuǎn)移催化劑，研究了對甲基苯酚的甲基化，結(jié)果表明100℃反應(yīng)8h，對甲基苯甲醚的收率為40%。由于18-冠醚-6價格昂貴且具有一定毒性，Ouk等人用四丁基溴化銨代替作為相轉(zhuǎn)移催化劑。薛冰[20]等人考察了以AC為載體，通過真空浸漬法制備KOH/AC為催化劑來制備對甲基苯甲醚，在608K條件下DMC與對甲基苯酚的投料比為1.5:1時，對甲酚的轉(zhuǎn)化率為98%，對甲基苯甲醚選擇性為99.6%。同時還考察了KOAC/NaY作催化劑對甲基化反應(yīng)的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)對甲苯酚的轉(zhuǎn)化率在76%以上，對甲基苯甲醚的選擇性在99%以上。
2.5 對氯苯甲醚的合成
Shieh[21]等人以對氯苯酚為原料，在1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳烯(DBU)為催化劑的條件下與DMC進(jìn)行甲基化反應(yīng)，90℃條件下加熱回流16h，其甲基化的產(chǎn)率為99%，而在微波條件下此反應(yīng)僅需要24分鐘，其產(chǎn)率便可達(dá)到97%。Fatemeh[22]也發(fā)現(xiàn)對硝基苯酚、對氯苯酚以DBU為催化劑在堿性條件下微波照射，也有很好的轉(zhuǎn)化率和選擇性，相比常規(guī)方法反應(yīng)時間縮短到30秒至4分鐘完成。
2.6 對羥基苯甲醚的合成
張定林[23]研究了對苯二酚在ZnCl2催化作用下，加入適量的吡啶與DMC反應(yīng)生成了對羥基苯甲醚，其產(chǎn)率為66.18%。沒有生成對苯二甲醚是因?yàn)閷Ρ蕉雍图谆噭┓磻?yīng)生成了對羥基苯甲醚，其羥基氧上的電荷密度降低，不利于繼續(xù)發(fā)生親核取代反應(yīng)，并且發(fā)現(xiàn)未加ZnCl2情況下，即使延長時間也未見目標(biāo)產(chǎn)物生成。
2.7 對甲氧基苯甲醛的合成
對甲氧基苯甲醛主要應(yīng)用于醫(yī)藥、電鍍及香料方面，是制造抗微生物藥物羥基芐基青霉素以及抗組織胺藥物的重要中間體。2008年張小朋[24]等人以對羥基苯甲醛為原料，以十六烷基三甲基溴化銨為催化劑，加入適量的二甲基亞砜在130℃條件下反應(yīng)3h，對甲氧基苯甲醛的產(chǎn)率為88.7%。發(fā)現(xiàn)加入過量的十六烷基三甲基溴化銨雖然會使反應(yīng)時間縮短，但易造成乳化現(xiàn)象，不利于后續(xù)的處理。
2.8 對硝基苯甲醚的合成
蔡明明[25]等人以對硝基苯酚與DMC為原料，用固體堿KOH/AC為催化劑，DMC與對硝基苯酚的投料比為10:1。在393K反應(yīng)2h，對硝基苯酚轉(zhuǎn)化率達(dá)到最大值98.3%，對硝基苯甲醚的選擇性為99%。其原料配比很大是因?yàn)閷ο趸椒又泻袕?qiáng)電子基團(tuán)硝基，因此在變成對應(yīng)的硝基酚氧負(fù)離子后，其吸電子作用使其親電能力不強(qiáng)，所以要加大反應(yīng)物的比例。在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)KOH負(fù)載在AC上會產(chǎn)生一個強(qiáng)堿中心和一個強(qiáng)堿中心，當(dāng)負(fù)載的量逐漸增加時，強(qiáng)堿中心開始逐漸減弱，弱堿中心開始逐漸增強(qiáng)，當(dāng)負(fù)載量達(dá)到20%時，此時弱堿中心達(dá)到最大值，這時的弱堿中心是最有利于反應(yīng)的進(jìn)行的并且催化性能也是最好的。
3 二取代苯甲醚的合成
3.1 2,6-二氯苯甲醚的合成
董艷敏等人[26]在合成了2,6-二氯苯甲醚過程中以2,6-二氯苯酚為原料，DMC與2,6-二氯苯酚、K2CO3的投料比為0.1:0.05:0.003，固體堿K2CO3和PEG-400作用下，150℃反應(yīng)3h，其產(chǎn)率為87.3%，轉(zhuǎn)化率接近100%。其優(yōu)點(diǎn)是反應(yīng)時間短，重復(fù)性比較好。
3.2 藜蘆醛的合成
藜蘆醛是一種重要的合成香料和有機(jī)中間體，廣泛用于農(nóng)藥、醫(yī)藥領(lǐng)域，目前藜蘆醛主要應(yīng)用于醫(yī)藥領(lǐng)域如鹽酸哌唑嗪的合成、藜蘆心胺、利喘貝、四氫巴馬騰等藥物的合成。其反應(yīng)式如下
楊松濤[27]用3,4-二羥基苯甲醛與氫氧化鈉、四丁基溴化銨按一定配比與DMC反應(yīng)，在80-85℃條件下反應(yīng)20h，產(chǎn)率僅為29.1%。以香蘭素為原料，在四丁基溴化銨作用下，80-85℃反應(yīng)10h合成藜蘆醛，收率為78.9%，若PTC改用為芐基三乙基氯化銨，其收率為65%。Fu和One[28]采用藜蘆醚法，把KNO3負(fù)載在Al2O3上在583K條件下，DMC與鄰苯二酚的投料比為4:1，反應(yīng)1h藜蘆醛的產(chǎn)率為97%，鄰苯二酚的轉(zhuǎn)化率為99%。吉林大學(xué)的楊兆國[29]使用了液-固相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)進(jìn)行了藜蘆醛的合成，考察了兩種液體催化劑的性能，發(fā)現(xiàn)芐基三乙基氯化銨復(fù)合體系的催化效果最好，反應(yīng)收率能達(dá)到95.2%。若單獨(dú)使用芐基三乙基氯化銨總伴隨著副產(chǎn)物的生成，藜蘆醛的產(chǎn)率為68%左右。此催化劑體系應(yīng)用到乙基香蘭素與DMC的反應(yīng)中其3-乙基-4-甲氧基苯甲醚得到了很好的收率為98.8%。
3.3 鄰藜蘆醛的合成
鄰藜蘆醛是一種常用的有機(jī)中間體和藥物中間體，用于黃連素中間體的合成，2009年潘書剛[30]等人對鄰藜蘆醛的綠色合成進(jìn)行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)以碳酸鉀為催化劑，在150℃條件下反應(yīng)11h，鄰藜蘆醛的選擇性和產(chǎn)率最高，分別為78.1%和58.4%。鄰位香蘭素與DMC最佳投料比是1:1.3，超過此比例其轉(zhuǎn)化率和產(chǎn)率均有所降低?？赡苁且?yàn)槠浞磻?yīng)體系中存在大量易氣化的DMC而難達(dá)到反應(yīng)所需的溫度。
3.4 異香蘭素的合成
異香蘭素是一種重要的精細(xì)化工產(chǎn)品，可用作香料、香精、食品及化妝品的添加劑，以及植物生長調(diào)節(jié)劑；也是重要的醫(yī)藥中間體，是合成抗癌藥物（康博泰定）、菲醌等生物藥劑的原料。目前合成異香蘭素的方法主要有三種：○1香蘭素甲基化—水解法；○23-烷氧基-4-甲氧基苯甲醛水解法；○33,4-二羥基苯甲醛選擇性甲基化反應(yīng)。我國多采用香蘭素甲基化—水解法得到異香蘭素，反應(yīng)式如下：
該反應(yīng)以苯為溶劑，以濃度為20%乙基香蘭素與DMC投料比為1:2.2，加入適量的NaOH粉末，升溫至60℃反應(yīng)6h，得到3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛的收率為98.8%，后經(jīng)過H2SO4水解得到異香蘭素，其收率達(dá)到90%以上。
3.5 2-羥基-4-甲氧基苯乙酸的合成
2-羥基-4-甲氧基苯乙酸是合成格列喹酮的主要中間體，格列喹酮是第二代磺酰脲類降血糖藥。王曉林[31]等人利用2-羥基苯乙酸為原料經(jīng)磺化、堿熔得到2-羧基-4-羥基苯乙酸，后進(jìn)行甲基化，在K2CO3作用下，以四丁基氯化銨為催化劑，65-70℃反應(yīng)18h，合成了2-羥基-4-甲氧基苯乙酸，其產(chǎn)率為77.35% 。
3.6 2-硝基-4-甲氧基苯胺的合成
吉林大學(xué)倪丹蓉[32]在進(jìn)行奧美拉唑中間體的合成中，首步以對乙酰氨基酚為原料，DMC為甲基化試劑在堿性條件下進(jìn)行甲基化，對乙酰氨基酚與DMC的投料比為0.02:0.03，產(chǎn)物2-硝基-4-甲氧基苯胺的收率達(dá)到了71.46%。
4 三取代苯甲醚的合成
4.1 1,2,3-三甲氧基苯的合成
離子液體具有酸性可調(diào)變、熱穩(wěn)定性、蒸汽壓低、易于反應(yīng)物分離等性質(zhì)，利用離子液體催化DMC參與的甲基化反應(yīng)，能夠解決DMC參與的催化體系存在的催化活性低、使用腐蝕性強(qiáng)堿為催化劑及難于回收等問題[33]。Shen[34]等人研究了一系列的離子液體催化劑，發(fā)現(xiàn)1-丁基-3-甲基咪唑氯化物[BMIm]Cl的催化能力最強(qiáng)，酚類化合物與DMC甲基化合成相應(yīng)的取代苯甲醚其選擇性能達(dá)到100%，產(chǎn)率能達(dá)到99.4%以上。郝永兵[35]等人利用離子液體溴化1-丁基-3-甲基咪唑溴化物([BMIm]Br)為催化劑，以1,2,3-苯三酚為原料，1,2,3-苯三酚與DMC、[BMIm]Br的投料比為1:6:1，在150℃下反應(yīng)7h，1,2,3-苯三酚轉(zhuǎn)化率為100%，1,2,3-三甲氧基苯的收率為92.6%。
4.2 3,4,5,-三甲氧基苯甲醛的合成
2006年曲小姝[36]等人采用香蘭素法通過溴化、甲氧基化、甲基化合成藥物中間體3,4,5-三甲氧基苯甲醛。在DMC甲基化中加入適量的丙酮，在堿性環(huán)境下以KOH為催化劑95-100℃加熱回流16h，3,4,5-三甲氧基苯甲醛的收率為82%。
2011年吳婷、陳鐸之[37]以2,4,6-三羥基苯乙酮為原料，以DMC為甲基化試劑、DMSO為溶劑，常壓下有選擇性地合成了2,6-二羥基-4-甲氧基苯乙酮、2-羥基-4,6-二甲氧基苯乙酮、2,4,6-三甲氧基苯乙酮，其產(chǎn)率分別為64%、50%、82%。
5 結(jié)語
綜上所述，碳酸二甲酯作為環(huán)保型綠色甲基化試劑，具有無毒、對環(huán)境無污染等特點(diǎn)，在有機(jī)合成中得到了廣泛的應(yīng)用，可以和取代苯酚在堿性條件下反應(yīng)生成取代苯甲醚。傳統(tǒng)甲基化反應(yīng)中需要大量的堿中和生成的酸，而碳酸二甲酯甲基化反應(yīng)中，只要少量的堿作為催化劑使用，減少了試劑的用量，在芳香醚合成中具有良好的應(yīng)用前景，其產(chǎn)率高、工藝簡潔、生產(chǎn)成本低，適合于工業(yè)化生產(chǎn)芳香醚，所以近年來備受人們關(guān)注。
參考文獻(xiàn)
[1] Zi-Hua Fu, Yoshio Ono. Seletive O-methylation ofphenol with dimethyl carbonate over X-zeolites [J].Catalysis Letters, 1993, 21(1): 43-47.
[2] A. Bomben, M.Selva. P. Tundo, L. Valli, AContinuous-flow O-methylation of phenols withdimethyl carbonate in a continuously fed stirredtank reactor[J]. Chem.Res, 1999, 38(5):2075-2079.
[3] Romero, M.D., Ovejero G., Rodriguez, A., et al. IndAlkylation of phenol with dimethyl carbonate overAlPO4, Al2O3and AlPO4-Al2O3catalysts. Eng [J].Chem.Res, 2004(43): 8194-8197.
[4] Ouk S, Thiebaud S, Borredon E, et al. Highperformance method for O-menthylation of phenolwith dimethyl carbonate[J]. Applied CatalysisA:General, 2003, 241(1/2): 227-233.
[5] Ouk S, Thiebaud S, Borredon E, et al. O-Methylationof phenolic compound with dimethyl carbonate undersolid/liquid phase transfer system[J].Tetrahedron Letters, 2002, 43(14): 2661-2663.
[6] 宋錫瑾, 王常申. 合成苯甲醚的新工藝[J]. 精細(xì)化工,2000, 17(1): 42-44.
來源：中國化學(xué)試劑網(wǎng)
