3月10日，國際學(xué)術(shù)期刊EMBO MOLECULAR MEDICINE 在線發(fā)表了中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所姜海研究組等合作研究的最新成果：A DNA/HDAC dual-targeting drug with significantly enhanced anticancer potency。該成果成功研發(fā)了一個(gè)DNA/HDAC雙靶點(diǎn)的新型藥物，并通過對(duì)該藥物的研究，揭示發(fā)展類似的新型高效雙靶點(diǎn)抗癌藥物的可行性。
DNA損傷藥物是臨床應(yīng)用最為廣泛的癌癥化療藥物，通過對(duì)細(xì)胞的DNA損傷，造成細(xì)胞內(nèi)的DNA雙鏈斷裂，實(shí)現(xiàn)對(duì)癌細(xì)胞的殺傷。然而，細(xì)胞內(nèi)存在多種DNA損傷修復(fù)途徑，可以減輕藥物對(duì)癌細(xì)胞的損傷，從而使部分癌細(xì)胞得以存活，導(dǎo)致治療失敗。例如，氮芥類藥物是非常重要的一類DNA損傷抗癌藥物，而細(xì)胞內(nèi)的一些DNA損傷修復(fù)途徑，例如FA、TLS和HR通路等，可以修復(fù)氮芥類藥物在癌細(xì)胞中造成的DNA損傷，從而極大地限制了該類藥物的治療效果。苯達(dá)莫司?。˙endamustine）是一個(gè)廣受關(guān)注的氮芥類藥物，近期被批準(zhǔn)用于CLL、SLL、FL、MCL等淋巴瘤及白血病的臨床治療，但其殺傷力仍然不夠強(qiáng)，需要進(jìn)一步的優(yōu)化和創(chuàng)新研究。
在研究員姜海的指導(dǎo)下，博士研究生劉傳、丁宏宇、李曉曦等人與美國Crystal LLC公司合作，對(duì)合成的一系列Bendamustine的衍生物進(jìn)行篩選，發(fā)現(xiàn)了一個(gè)候選分子——CY190602，相比于Bendamustine，CY190602對(duì)癌細(xì)胞的殺傷能力有50到100倍的顯著提高。通過實(shí)驗(yàn)室特有的功能遺傳學(xué)篩選系統(tǒng)，證明了CY190602除去原有的DNA損傷功能，還在藥物側(cè)鏈上額外獲得了組蛋白去乙?；福╤istone deacetylase，HDAC）的抑制活性。有趣的是，通過對(duì)ATR-Chk1、FA、TLS和HR通路的篩查，研究人員發(fā)現(xiàn)，幾個(gè)參與DNA修復(fù)的重要基因如Tip60、CBP、MORF和MSL1，在HDAC酶被抑制后，表達(dá)量顯著下降，從而減低了細(xì)胞對(duì)DNA損傷的修復(fù)能力。這表明，CY190602同時(shí)具有攻擊癌細(xì)胞DNA和抑制癌細(xì)胞DNA修復(fù)的能力，從而解釋了這個(gè)藥物高效抗癌活性的來源。在一系列的小鼠腫瘤模型實(shí)驗(yàn)中，與多種傳統(tǒng)化療藥物相比，CY190602的療效都有明顯提高，同時(shí)，該藥物對(duì)正常組織如造血系統(tǒng)等的毒性更小。在BCR-ABL驅(qū)動(dòng)的白血病小鼠模型中，CY190602也取得了與BCR-ABL靶向抑制劑相同的療效，表明這個(gè)雙靶點(diǎn)藥物在體內(nèi)具有高效抗癌能力。
該項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新型的DNA/HDAC雙靶點(diǎn)藥物CY190602，相比于傳統(tǒng)的單靶點(diǎn)氮芥類藥物，該藥物額外獲得的對(duì)HDAC酶的抑制能力使其能更有效地殺傷癌細(xì)胞。該項(xiàng)研究既是一項(xiàng)藥物研發(fā)的成果，也同時(shí)指明了一條新的藥物研發(fā)道路：通過在傳統(tǒng)化療藥物上添加DNA修復(fù)酶的抑制基團(tuán)，可以產(chǎn)生一類全新的高效抗癌藥物，從而獲得對(duì)癌癥更加有效的治療效果。在此理論的指導(dǎo)下，一系列新型藥物如DNA/CDK1雙靶點(diǎn)藥物等已被合成，并表現(xiàn)了明顯提高的抗癌能力。這些藥物不僅自身就有很好的治療效果，它們的高效殺傷癌細(xì)胞的特性也為未來的抗體交聯(lián)藥物、腫瘤靶向輸送藥物的研究提供新的候選方案。
該項(xiàng)研究工作是由姜海研究組與美國Crystal LLC公司合作完成，來自第二軍醫(yī)大學(xué)、麻省理工學(xué)院、浙江民生藥業(yè)、美國 NIH和新墨西哥大學(xué)的研究人員也參與了該項(xiàng)研究。該項(xiàng)研究得到國家自然科學(xué)基金、上海市重大科學(xué)項(xiàng)目、中科院、長海醫(yī)院和上海市科委的經(jīng)費(fèi)支持。
相比于傳統(tǒng)DNA損傷藥物，新發(fā)現(xiàn)的DNA/HDAC雙靶點(diǎn)藥物能同時(shí)攻擊DNA并抑制DNA修復(fù)，從而顯著提高對(duì)癌細(xì)胞的殺傷效果。
摘自：上海生命科學(xué)研究院
