α-氨基酸-N-羧基內(nèi)酸酐 (NCAs)合成工藝研究進(jìn)展
張 華1, 2濮發(fā)祥3翁意意1
(1.浙江工業(yè)大學(xué) 藥學(xué)院，浙江 杭州 310014；2.浙江英特藥業(yè)有限責(zé)任公司，浙江 杭州 318020；3.浙江利民化工有限公司， 浙江 遂昌 323303)
摘 要：α-氨基酸-N-羧基內(nèi)酸酐類化合物(NCAs)是一類重要的有機(jī)合成中間體，它被廣泛用于多肽的合成。本文從不同的環(huán)合試劑出發(fā)概述了 α-氨基酸-N-羧基內(nèi)酸酐 (NCAs)的合成方法。
關(guān)鍵詞：α-氨基酸-N-羧基內(nèi)酸酐(NCAs)；中間體；多肽
0 引言
α-氨基酸 N-羧基內(nèi)酸酐 (α-amino acid N-carboxyanhydride 簡(jiǎn)稱 α-NCAs)是 Hermann Leuchs[1]在 1906 年發(fā)現(xiàn)的一類環(huán)狀化合物， 被認(rèn)為是一類帶有活性的羰基基團(tuán)同時(shí)氨基又被保護(hù)的氨基酸衍生物。NCAs 具有活潑的羧酸基團(tuán)，可以與親核試劑反應(yīng)形成酯類、多肽類化合物等。多年來(lái) NCAs 被用于多肽以及農(nóng)藥的工業(yè)化生產(chǎn)[2-3]。
第一個(gè) α-氨基酸 NCA 衍生物 （1,3-氧氮雜環(huán)戊烷-2,5-二酮）是由 N-（乙氧羰基）氨基酸酰氯消除一分子的氯乙烷得到[1]。該方法的主要缺點(diǎn)是相對(duì)成環(huán)溫度較高，易分解，在以后的幾十年里，NCAs的合成方法得到了不斷地改進(jìn)。
1 以 PBr3為環(huán)合試劑
Ben-Ishai 等人采用 N-烷氧羰基-α-氨基酸為原料，PBr3為試劑合成 NCAs(Scheme 1)[4]。該反應(yīng)生成的中間體 N-烷氧羰基-α-氨基酸酰溴比相應(yīng)的氯代物更容易生成環(huán)合產(chǎn)物 NCA，因此該方法相對(duì)而言，反應(yīng)溫度較低，反應(yīng)時(shí)間較短，一般室溫即可發(fā)生環(huán)合反應(yīng)。但由于 PBr3對(duì)環(huán)境污染大，所以該方法沒在工業(yè)上得到廣泛的應(yīng)用。
2 以 NO/O2為環(huán)合試劑
Vayaboury[5]等人報(bào)道了以氨基酸為原料，經(jīng)過(guò)HNCO 氨甲?；c NO/O2亞硝化兩步反應(yīng)后得到NCA 化合物的合成路線，亞硝化反應(yīng)的單步收率在65％~82％ (Scheme 2)。
Collet[6]等人提出了采用 NO/O2與 N-氨甲酰基氨基酸（NCAA）反應(yīng)生產(chǎn) NCA 衍生物的反應(yīng)機(jī)理分為兩步 (Scheme 3)： 首先 N-氨甲?；被崤cNO/O2反應(yīng)生成中間體亞硝基脲，隨后分解出 N2與H2O，最終環(huán)合形成 α-氨基酸 NCA 衍生物 。文章指出反應(yīng)除了可以在飽和有機(jī)溶劑 （CH3CN-H2O）中反應(yīng)外，還可以在氦氣的存在下，固體原料 N-氨甲?；被嶂苯优c氣體 NO/O2進(jìn)行反應(yīng)。但由于反應(yīng)會(huì)生成較危險(xiǎn)易爆的中間體亞硝基脲所以該反應(yīng)在工業(yè)化生產(chǎn)應(yīng)用中存在一定的缺點(diǎn)。
3 以 N,N’-羰基二咪唑?yàn)榄h(huán)合試劑
美國(guó)專利[7]報(bào)道了血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(S)-1-(N-(1-(乙氧羰基)-3-苯丙基)-L-丙氨?；?-L-脯氨酸的合成方法(Scheme 4)：以 N-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸為原料，先與 N,N’-羰基二咪唑在低溫下（-5 ℃~0 ℃）反應(yīng)生成 NCAs，之后再與 L-脯氨酸反應(yīng)生成最終產(chǎn)物，總收率為 83％。
4 以光氣為環(huán)合試劑
最簡(jiǎn)單和使用最廣泛的 NCAs 制備方法是四氫呋喃為溶劑氨基酸直接與大量的光氣(COCl2)反應(yīng)[8],反應(yīng)機(jī)理包含 N-氯甲酰氨基酸中間物的形成。L-谷氨酸-1-甲酯溶于 THF 后， 將 25％濃度的光氣甲苯溶液滴入，在 45 ℃下攪拌 6 h，得到 NCAs，最終收率 88％。 光氣法制備 NCAs 采取鼓泡法將光氣通入體系中或以光氣的甲苯溶液與體系進(jìn)行反應(yīng)，但該方法采用的光氣為有毒氣體，在運(yùn)輸和儲(chǔ)存中都存在著較大的危險(xiǎn)(Scheme 5)。
5 以三光氣為環(huán)合試劑
為光氣，雙光氣等酰氯化試劑的替代物，雙(三氯甲基)碳酸酯(簡(jiǎn)稱"三光氣")有著操作簡(jiǎn)單，運(yùn)輸方便，對(duì)環(huán)境友好等優(yōu)點(diǎn)[9-10]。由于三光氣是一種晶體，能被安全地處理和儲(chǔ)存，在實(shí)驗(yàn)中能定量地加入, 使得該物質(zhì)越來(lái)越多地被代替光氣制備 NCAs。該反應(yīng)將 BTC 溶于有機(jī)溶劑四氫呋喃中， 與 D-纈氨酸在 45 ℃~50 ℃反應(yīng)， 得到的 NCA 衍生物收率達(dá)到 99％ (Scheme 6)[11]。
6 結(jié)論
NACs 開環(huán)聚合是合成高分子量多肽的一種最有效最簡(jiǎn)便的方法,反應(yīng)試劑簡(jiǎn)單、速度快、產(chǎn)率高、無(wú)消旋作用,可用于制備各種類型的多肽，所以目前NCAs 的合成方法備受關(guān)注。
從目前來(lái)看，以雙(三氯甲基)碳酸酯(簡(jiǎn)稱"三光氣")為試劑與氨基酸反應(yīng)對(duì)制備帶有脂肪族側(cè)鏈氨基酸的 NCAs 比較有效。 但由于氨基酸和 NCAs 在大部分溶劑中溶解度較低， 而且 NCAs 暴露在空氣中極易潮解， 所以目前選擇合適的反應(yīng)溶劑以及選擇合適的儲(chǔ)存條件是 NCAs 合成中亟待解決的問(wèn)題。
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來(lái)源：中國(guó)化學(xué)試劑網(wǎng)
