含肟醚的新型噻二唑類化合物的合成及表征
曹宇，黃講，黃振宇，楊小洪
( 湖北民族學(xué)院化學(xué)與環(huán)境工程學(xué)院，湖北恩施445000)
摘要: 氯乙酸與氨基硫脲反應(yīng)合成了2-氨基-5-氯甲基-1，3，4-噻二唑，芳香醛與羥胺反應(yīng)合成了取代苯基甲酮肟，2-氨基-5-氯甲基-1，3，4-噻二唑與取代苯基甲酮肟反應(yīng)得到6 個(gè)未見文獻(xiàn)報(bào)道的目標(biāo)化合物肟醚。經(jīng)元素分析、IＲ 和1HNMＲ進(jìn)行了結(jié)構(gòu)確認(rèn)。
關(guān)鍵詞: 肟醚; 噻二唑; 合成
中圖分類號(hào): O626 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼: A 文章編號(hào): 0258-3283( 2013) 10-0951-03
含氮雜環(huán)由于其廣泛的生物活性及已上市的許多優(yōu)秀農(nóng)藥品種已被大眾所熟知，其藥效性之高、殺菌譜之廣、內(nèi)吸性之好一直是藥物和農(nóng)藥化學(xué)研究的重點(diǎn)和熱點(diǎn)［1-8］。2-氨基-5-烷基-1，3，4-噻二唑類化合物自1998 年報(bào)道以來(lái)，用濃硫酸作脫水劑和催化劑的合成路線已被廣大雜環(huán)合成工作者所認(rèn)同，但縱觀國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道，雖然合成的該類雜環(huán)化合物數(shù)以萬(wàn)計(jì)，但以氯乙酸作起始原料，濃硫酸作脫水劑合成2-氨基-5-氯甲基-1，3，4-噻二唑結(jié)構(gòu)的方法難覓蹤跡。作者按文獻(xiàn)的方法合成該化合物未果，推測(cè)其主要原因在于氯乙酸在該反應(yīng)條件下的強(qiáng)活性: 在反應(yīng)前期容易脫羧，反應(yīng)后期容易水解。通過改進(jìn)，以較高產(chǎn)率得到了目標(biāo)化合物。
肟醚類化合物也是一類具有廣譜生物活性的物質(zhì)，在農(nóng)藥中被用作殺蟲、除草、殺菌等方面［9-12］。本實(shí)驗(yàn)根據(jù)電子等排原理，將1，3，4-噻二唑活性亞結(jié)構(gòu)引入到肟醚中，希望得到生物活性優(yōu)良的化合物，有關(guān)這些化合物的生物活性正在研究中，合成路線如下所示。
1· 實(shí)驗(yàn)部分
1. 1 主要儀器與試劑
IＲ200 型紅外光譜儀( KBr 壓片，美國(guó)Nicolet公司) ; Esquire 3000 質(zhì)譜儀( 德國(guó)Bruker 公司) ;DPX400 MHz 核磁共振儀( TMS 作內(nèi)標(biāo)，CDCl3作溶劑，美國(guó)Bruker 公司) ; Flash EA 1112 型元素分析儀( 德國(guó)Elementar 公司) ; X-6 型顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀( 北京泰克儀器有限公司) ; JA2003 型電子天平( 北京賽多利斯儀器有限公司) 。
氨基硫脲( 化學(xué)純，國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司) ; 其他試劑均為國(guó)產(chǎn)分析純。
1. 2 實(shí)驗(yàn)步驟
1. 2. 1 2-氯甲基-5-氨基-1，3，4-噻二唑的合成
參照文獻(xiàn)［13］，分別稱取0. 1 mol 氨基硫脲和0. 12 mol 氯乙酸，加入到250 mL 三口燒瓶中，在0 ～ 5 ℃下加入30 mL DMF，攪拌至完全溶解。升溫至40 ℃，攪拌回流2 h，緩慢滴加10 mL 濃硫酸，升溫至80 ℃，回流6 h，冷卻至室溫，在0 ～5 ℃下用氨水中和至pH 7，靜置過夜，抽濾得淺黃色固體粉末。用無(wú)水乙醇重結(jié)晶，得產(chǎn)品。
1. 2. 2 中間體2 的合成
分別取0. 1 mol 芳香醛、0. 12 mol 鹽酸羥胺和30 mL 無(wú)水乙醇，加入到250 mL 三口燒瓶中，充分?jǐn)嚢瑁郎刂?0 ℃，分批次加入0. 12 mol 氫氧化鈉，回流2 h，冷卻至室溫，有大量白色固體出現(xiàn)，抽濾，無(wú)水乙醇重結(jié)晶，得白色晶體化合物2a ～ 2f，測(cè)得化合物2a: m. p. 32 ～ 33 ℃( 文獻(xiàn)值:32 ～ 33 ℃) ，產(chǎn)率78%; 化合物2b: m. p. 108 ～109 ℃( 文獻(xiàn)值: 108 ～ 109 ℃) ，產(chǎn)率64%; 化合物2c: m. p. 148 ～ 149 ℃( 文獻(xiàn)值: 148 ～ 149 ℃) ，產(chǎn)率72%; 化合物2d: m. p. 129 ～ 130 ℃ ( 文獻(xiàn)值:128 ～ 129 ℃) ，產(chǎn)率86%; 化合物2e: m. p. 28 ～29 ℃( 文獻(xiàn)值: 28 ～ 29 ℃) ，產(chǎn)率75%; 化合物2f:m. p. 121 ～ 122 ℃ ( 文獻(xiàn)值: 122 ～ 123 ℃) ，產(chǎn)率70%［14， 15］。
1. 2. 3 目標(biāo)化合物的合成
分別取0. 01 mol 化合物1 和2 于三口瓶中，加20 mL 無(wú)水乙醚，攪拌至完全溶解，加入0. 015mol 碳酸鉀，升溫回流，用TLC［硅膠GF254，展開劑: V( 乙酸乙酯) ∶ V( 石油醚) = 3∶ 1］跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后旋干溶劑，晾干，無(wú)水乙醇重結(jié)晶，得產(chǎn)品化合物3a ～ 3f。各化合物的物理常數(shù)及波譜數(shù)據(jù)見表1 ～ 3。
2· 結(jié)果與討論
2. 1 合成部分
在合成中間體1 的時(shí)候，相似化合物的文獻(xiàn)方法是在濃硫酸的作用下，氨基硫脲與有機(jī)酸在80 ℃條件下回流6 h，冷卻，然后將反應(yīng)液倒入冰水中，調(diào)節(jié)至pH 8，靜置過夜，抽濾得產(chǎn)品。然而我們?cè)谟孟嗤姆椒ú僮鲿r(shí)卻不能得到產(chǎn)品。經(jīng)分析認(rèn)為，一方面由于氯乙酸羧基的α 位有吸電子的氯原子，并且反應(yīng)體系中有強(qiáng)脫水劑濃硫酸，所以氯乙酸非常容易脫羧，操作中表現(xiàn)為有大量氣泡產(chǎn)生，從而有效有機(jī)酸的量大大減少，轉(zhuǎn)化到目標(biāo)產(chǎn)物的就更少; 另一方面，即使有少量氯乙酸和氨基硫脲反應(yīng)生成了目標(biāo)產(chǎn)物，但按文獻(xiàn)方法，在將反應(yīng)液倒入冰水時(shí)仍會(huì)產(chǎn)生大量的熱，導(dǎo)致體系溫度上升，并且后期會(huì)調(diào)節(jié)至pH 8，在堿性環(huán)境里靜置過夜，在該條件下，處于芳香環(huán)噻二唑側(cè)鏈α 位的氯原子非常活潑，也會(huì)水解，導(dǎo)致產(chǎn)物很少。
綜合考慮以上因素及在按文獻(xiàn)操作時(shí)的實(shí)際情況，我們改進(jìn)了實(shí)驗(yàn)條件，即用DMF 作溶劑，在0 ～ 5 ℃攪拌至完全溶解，升溫至40 ℃，攪拌回流2 h，讓氯乙酸與氨基硫脲充分完成酸堿中和反應(yīng)及部分脫水反應(yīng)，然后緩慢滴加10 mL 濃硫酸，升溫至80 ℃，回流6 h，完成酰胺硫脲的脫水關(guān)環(huán)反應(yīng)，最后將反應(yīng)體系冷卻至室溫，在冰水浴中用氨水中和至pH 7，低溫和保持中性環(huán)境，減少了發(fā)生水解反應(yīng)的可能性，最終以較高產(chǎn)率得到產(chǎn)品。可能的反應(yīng)機(jī)理如下所示。
2. 2 目標(biāo)化合物的波譜特征
目標(biāo)化合物的IＲ 中1 500 cm － 1 左右出現(xiàn)苯環(huán)的特征碳骨架伸縮震動(dòng)吸收峰，1 300 cm － 1 左右出現(xiàn)噻二唑雜環(huán)中C=N雙鍵的吸收峰，3000cm － 1左右出現(xiàn)噻二唑環(huán)NH2的吸收峰; 1HNMＲ中δ7. 0 左右出現(xiàn)苯環(huán)上氫的化學(xué)位移，δ8. 12 左右為苯環(huán)側(cè)鏈 α 位 N=CH 中氫的化學(xué)位移，δ4. 58左右為芳雜環(huán)側(cè)鏈α 位CH2的化學(xué)位移; MS 數(shù)據(jù)與目標(biāo)化合物的分子量相符; 元素分析結(jié)果與理論值吻合良好。以上數(shù)據(jù)說明，所合成的化合物確為合成路線中所示化合物結(jié)構(gòu)。
3· 結(jié)論
3. 1 以DMF 作溶劑， 40 ℃完成酸堿中和反應(yīng)和部分銨鹽脫水反應(yīng)生成酰胺，然后在濃硫酸的催化下， 80 ℃條件下回流反應(yīng)6 h; 控制溫度在0 ～5 ℃，中性條件下處理產(chǎn)品，以較高產(chǎn)率得到中間體1。
3. 2 在無(wú)水條件下完成中間體1 即鹵代烴的醇解，制得目標(biāo)化合物肟醚，對(duì)所有目標(biāo)化合物進(jìn)行了詳細(xì)表征。
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（來(lái)源：中國(guó)化學(xué)試劑網(wǎng)）
