許多化療藥物通過(guò)破壞癌細(xì)胞的DNA導(dǎo)致細(xì)胞自殺而起作用。然而，這些藥物并不是對(duì)所有的患者都有效：畢竟若細(xì)胞可以修復(fù)DNA損傷，它們也可能在治療中生存。
麻省理工學(xué)院（MIT）的研究人員開(kāi)發(fā)了一種方法來(lái)測(cè)試細(xì)胞執(zhí)行幾種不同類(lèi)型DNA修復(fù)的能力，并使用這些信息來(lái)預(yù)測(cè)腫瘤細(xì)胞將如何應(yīng)對(duì)某個(gè)特定的藥物。
近日一篇發(fā)表在《癌癥研究》（Cancer Research）雜志上的論文介紹，研究人員成功地預(yù)測(cè)了當(dāng)一線(xiàn)化療藥物無(wú)法起作用時(shí)，腦腫瘤（brain tumors）的難治程度。他們通過(guò)分析小鼠體內(nèi)生長(zhǎng)的人類(lèi)腫瘤樣本的四種不同DNA修復(fù)途徑并進(jìn)行預(yù)測(cè)。
“由于我們希望在合適的患者身上使用正確的藥物，改善預(yù)測(cè)是很重要的。我們也不想用一種對(duì)患者不起作用的藥物來(lái)治療，這不僅可能很多副作用，還可能很多失去使用替代療法的機(jī)會(huì)”。前麻省理工大學(xué)博士后和文章的主要作者Zachary Nagel說(shuō)。
建立藥物敏感性的模型
當(dāng)細(xì)胞受到DNA損傷時(shí)，有幾種不同的途徑可以幫助修復(fù)它，這取決于損傷的類(lèi)型。來(lái)自不同的人和不同的腫瘤，細(xì)胞在修復(fù)DNA損傷能力上有很大的不同，科學(xué)家們一直追求合適的方法來(lái)預(yù)測(cè)患者如何應(yīng)對(duì)DNA損傷性化療。
2014，Samson、Nagel和同事們發(fā)明了一種新技術(shù)，能夠快速測(cè)量四種不同的DNA修復(fù)途徑（如上圖）。使用這種方法，他們分析了從4個(gè)獨(dú)特個(gè)體的淋巴母細(xì)胞（lymphoblastoid cells）的基因，淋巴母細(xì)胞是從人體分離出來(lái)的一種血細(xì)胞。測(cè)量結(jié)果顯示：在一個(gè)修復(fù)系統(tǒng)中，一些人的細(xì)胞修復(fù)能力比其他人的效率高出10倍。
然后，研究者試圖確定這種方法，能否幫助預(yù)測(cè)個(gè)體的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞是如何對(duì)接受替莫唑胺治療反應(yīng)的，替莫唑胺治療通常是給予膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的首選藥物，但它并不適用于所有患者，以及常常會(huì)產(chǎn)生抗性。
研究者選擇膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的部分原因是，目前醫(yī)生使用一種叫做“MGMT”法人DNA修復(fù)試驗(yàn)，來(lái)預(yù)測(cè)對(duì)替莫唑胺，但結(jié)果總是不準(zhǔn)的。因此MIT的團(tuán)隊(duì)意識(shí)到，如果分析大量的修復(fù)途徑，將產(chǎn)生更好的預(yù)測(cè)模型。
基于從淋巴母細(xì)胞DNA修復(fù)數(shù)據(jù)，加上替莫唑胺治療如何影響細(xì)胞生存的資料，Lauffenburger和Joughin曾與Nagel設(shè)計(jì)的細(xì)胞DNA修復(fù)能力與對(duì)藥物的敏感性相關(guān)聯(lián)的數(shù)學(xué)模型。
然后研究人員12個(gè)不同的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的腫瘤樣本中測(cè)定了DNA修復(fù)能力，包括一些以前沒(méi)有接觸替莫唑胺治療和一些獲得耐藥的患者。將此數(shù)據(jù)插入到他們的模型中，預(yù)測(cè)每種類(lèi)型的細(xì)胞對(duì)藥物的反應(yīng)。
以Sarkaria為首的梅奧診所的研究人員，把這些人腫瘤細(xì)胞注入小鼠體內(nèi)，然后跟蹤他們?nèi)绾位貞?yīng)替莫唑胺治療。研究小組將小鼠的結(jié)果與預(yù)測(cè)模型進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)與MGMT相比，基于四種修復(fù)路徑的模型得到的結(jié)果更加準(zhǔn)確。
沒(méi)有參與該項(xiàng)研究的Van Houten則認(rèn)為這項(xiàng)研究最激動(dòng)人心的是，發(fā)現(xiàn)了DNA修復(fù)區(qū)域，這提高了在治療前篩查患者的可能性。
一個(gè)可歸納的方法
研究人員還表示，在這一策略用于指導(dǎo)病人治療之前，必須在人類(lèi)腫瘤樣本中進(jìn)行更多的研究，以發(fā)現(xiàn)是否存在相同的相關(guān)性。
在研究者看來(lái)，像這個(gè)模型中添加更多的DNA修復(fù)途徑可以幫助他們更精準(zhǔn)的預(yù)測(cè)，并計(jì)劃將這種方法應(yīng)用于其他藥物以及其他類(lèi)型的癌癥。
哈佛T.H. Chan公共衛(wèi)生學(xué)院的助理教授Nagel表示，因?yàn)镈NA修復(fù)是細(xì)胞內(nèi)的一種基本的過(guò)程，我們不應(yīng)該僅僅限制在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中，而應(yīng)該推廣到其他體內(nèi)組織和其他藥物。
備注：本論文的作者是Leona Samson以及MIT生物工程和生物系Helen Whitaker教授。其他作者包括麻省理工學(xué)院生物工程系主任Doug Lauffenburger、科赫綜合癌癥研究所科學(xué)家Brian Joughin，博士生Isaac Chaim和研究員Patrizia Mazzucato。梅奧診所的研究人員Jann Sarkaria、Gaspar Kitange和Shiv Gupta。
