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合成鹽酸芬戈莫德的工藝改進

• 發(fā)布日期：2016/11/3 16:19:38 閱讀次數(shù)：1814
•     合成鹽酸芬戈莫德的工藝改進
      秦銀輝，陳國華，葛婷
      (中國藥科大學藥物化學系，江蘇南京210009)
      摘要: 以溴苯為原料，經(jīng)Wurtz 偶聯(lián)反應、Friedel － Crafts 反應、烷基化反應等合成了免疫抑制劑鹽酸芬戈莫德，總收率23． 6%，其結構經(jīng)1H NMＲ，IＲ 和ESI-MS 確證。
      關鍵詞: 芬戈莫德; 免疫抑制劑; 藥物合成; 工藝改進
      中圖分類號: Ｒ914． 5; O625.1  文獻標識碼: A
      鹽酸芬戈莫德{2-氨基-2-［2-(4-正辛基苯基)乙基］-1，3-丙二醇鹽酸鹽(1)}是一種新型免疫抑制劑，在體內被磷酸化后與淋巴細胞表面的鞘氨醇-1-磷酸受體結合，抑制淋巴細胞向淋巴組織外轉移，進而抑制這些細胞影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)，從而達到免疫抑制的作用［1］。1 主要用于治療多發(fā)性復發(fā)性硬化癥，具有靶向性強、生物利用度好、副作用小等優(yōu)點，是一種優(yōu)良的免疫抑制劑，具有廣闊的市場前景。
      關于1 的合成路線報道較多［2 － 6］。但現(xiàn)有方法存在收率較低［3］，試劑昂貴，成本高，使用了致癌物質［5］，不利于環(huán)境保護等不足。本文在文獻［6］方法的基礎上，對其進行工藝改進，旨在提高合成1 的總收率和改善合成條件，使其具有工業(yè)應用前景。以溴苯(2)為原料，經(jīng)Wurtz 偶聯(lián)反應得正辛基苯(3 ); 3 與氯乙酰氯經(jīng)Friedel －Crafts 反應得2-氯-1-［( 4-正辛基苯基) 乙酮］(4); 4 與乙酰氨基丙二酸二乙酯(DEAM) 縮合得2-乙酰氨基-2-［2-(4-正辛基苯基)-2-氧代乙基］-1，3-丙二酸二乙酯(5); 5 經(jīng)Et3 SiH/TiCl4還原得到2-乙酰氨基-2-［2-(4-正辛基苯基) 乙基］-1，3-丙二酸二乙酯(6); 6 經(jīng)NaBH4 /CaCl2還原得2-乙酰氨基-2-［2-(4-正辛基苯基) 乙基］-1，3-丙二醇(7); 7 經(jīng)氫氧化鋰水解、成鹽合成了1(Scheme 1)，總收率23． 6%，其結構經(jīng)1H NMＲ，IＲ 和ESI-MS 確證。
      1 實驗部分
      1． 1 儀器與試劑
      ＲY-1 型熔點儀( 溫度未校正);Bruker AV-300 MHz 型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS 為內標);Nicolet Impact 410 型紅外光譜儀( KBr 壓片);Agilent 1100 ESI-MS 型質譜儀;Water 1525型高效液相色譜儀。
       
      2，國藥集團化學試劑有限公司;DEAM，上海景顏化工科技有限公司;三乙基硅烷，上海海曲化工有限公司;其余所用試劑均為工業(yè)級。
      1． 2 合成
      (1) 3 的合成
      在三口瓶中加入鎂4． 0 g(164． 0 mmol) 和無水THF 20 mL，攪拌下加入2 23． 5 g ( 149． 1mmol) 的無水THF(80 mL) 溶液0． 5 mL ～ 1． 0mL，加熱引發(fā)反應后滴加剩余的2 溶液，滴畢，回流反應1 h 制得格氏試劑A。
      在燒瓶中加入無水THF 160 mL，1-溴辛烷24 g(124． 3 mmol)，氯化銅0． 64 g(3． 7 mmol) 和苯甲腈［7］1． 28 g(12． 4 mmol)，攪拌下于－ 5 ℃滴加格氏試劑A，滴畢，于50 ℃反應2 h。將反應液倒入冰鹽酸中，減壓蒸除THF，加入乙酸乙酯240mL，靜置分層。水層用乙酸乙酯(2 × 40 mL) 萃取，合并有機層，用飽和食鹽水(3 × 200 mL) 洗滌，無水硫酸鈉干燥。濃縮，減壓蒸餾，收集116℃ ～ 122 ℃ /0． 1 MPa 餾份得無色液體3 21． 0 g，收率89%; 1H NMＲ δ: 7． 32 ～ 7． 27 ( d，J = 6． 4Hz，2H，PhH)，7． 21 ～ 7． 16 (m，3H，PhH)，2． 64 ～ 2． 59( t，J = 7． 7 Hz，2H，a’-H)，1． 65 ～1． 56(m，2H，b’-H)，1． 32 ～ 1． 29(m，10H，c’ ～g’-H)，0． 92 ～ 0． 83( t，J = 6． 6 Hz，3H，h’-H);EI-MS m/z: 190［M+ ］。
      (2) 4 的合成
      在反應瓶中加入三氯化鋁15． 4 g (115． 7mmol)和二氯甲烷200 mL，攪拌使其溶解;于0 ℃下滴加氯乙酰氯14． 3 g(126． 2 mmol)，滴畢，反應30 min。滴加3 20 g(105． 2 mmol)，滴畢，于0 ℃反應1 h;于室溫反應2 h。將反應液倒入冰鹽酸中，靜置分層。水層用二氯甲烷(2 × 50 mL) 萃取，合并有機相，用水(3 × 200 mL) 洗滌，無水硫酸鈉干燥。濃縮后用石油醚重結晶得類白色固體4 22． 2 g，收率79%，m． p． 40 ℃ ～ 42 ℃; 1H NMＲδ: 7． 91 ～7． 88(d，J = 9． 0 Hz，2H，ArH)，7． 32 ～7． 27(d，J = 9． 0 Hz，2H，ArH)，4． 73 ～ 4． 71(s，2H，ClCH2)，2． 71 ～ 2． 66(m，2H，a’-H)，1． 67 ～1． 62(m，2H，b’-H)，1． 31 ～1． 28(m，10H，c’ ～ g’-H)，0． 91 ～ 0． 87(t，J = 7． 2 Hz，3H，h’-H); ESIMSm/z: 289{［M + Na］+ }。
      (3) 5 的合成
      氮氣保護下，在反應瓶中依次加入無水乙醇250 mL 和鈉2． 6 g，攪拌至鈉消失;加入DEAM32． 6 g(149． 9 mmol)和四丁基溴化銨(TBAB)1． 2g(3． 8 mmol)，于60 ℃下反應45 min;滴加4 10． 0g(37． 5 mmol)的THF［8］(30 mL)溶液，滴畢，于60℃反應3 h。減壓濃縮，加入乙酸乙酯100 mL 和水100 mL，靜置分層。水層用乙酸乙酯(2 × 50mL) 萃取，合并有機相，用飽和氯化鈉溶液(3 ×100 mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，殘余物加石油醚(150 mL) 析出白色晶體DEAM，抽濾，濾餅干燥得DEAM( 回收);母液濃縮得棕色油狀物5 13． 4 g，收率80%; 1H NMＲ δ: 7． 88 ～7． 85(d，J = 8． 1 Hz，2H，ArH)，7． 26 ～ 7． 24(d，J =8． 1 Hz，2H，ArH)，7． 12(s，1H，NH)，4． 29 ～4． 22(m，6H，b-H，CH2 in Et)，2． 67 ～ 2． 62( t，J = 7． 2 Hz，2H，a’-H)，1． 96 ( s，3H，CH3 inAc)，1． 60 ( m，2H，b’-H)，1． 27 ～ 1． 21 ( m，16H，c’ ～ g’-H，CH3 in Et)，0． 88 ～ 0． 84( t，J =6．9 Hz，3H，h’-H); ESI-MS m/z: 470{［M +Na］+ }。
      (4) 6 的合成
      冰浴冷卻，在反應瓶中依次加入二氯甲烷100 mL，5 10． 0 g(22． 4 mmol)和三乙基硅烷9． 9g(85． 0 mmol)，攪拌使其溶解; 滴加四氯化鈦16． 1 g(85． 0 mmol) 的二氯甲烷(50 mL) 溶液，滴畢，于室溫反應9 h。反應液倒入冰水100 g 中，靜置分層。水層用二氯甲烷(2 × 20 mL) 萃取，合并有機相，用飽和氯化鈉溶液(3 × 100 mL) 洗滌，無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮后石油醚重結晶得白色固體6 7． 4 g，收率76%，m． p． 56 ℃ ～ 58 ℃(53℃［9］); 1H NMＲ δ: 7． 06 ～ 7． 05(m，4H，ArH)，6． 75(s，1H，NH)，4． 22 ～ 4． 16(m，4H，CH2 inEt)，2． 68 ～ 2． 44(m，6H，a，a’，b-H)，1． 97( s，3H，CH3 in Ac)，1． 57 ～ 1． 21(m，18H，b’ ～ g’-H，CH3 in Et)，0． 89 ～ 0． 85( t，J = 6． 3 Hz，3H，h’-H); ESI-MS m/z: 434{［M + H］+ }。
      (5) 7 的合成
      在反應瓶中加入6 10． 0 g(23． 1 mmol)，無水氯化鈣6． 4 g(57． 7 mmol)和75%乙醇50 mL，攪拌下于0 ℃ 分批加入硼氫化鈉4． 4 g (115． 4mmol)，加畢，于室溫反應10 h。用1 mol·L － 1 鹽酸(7 mL)調至pH 7。過濾，濾液減壓濃縮后加入乙酸乙酯100 mL 和水100 mL，靜置分層。水層用乙酸乙酯(2 × 20 mL) 萃取，合并有機相，用飽和氯化鈉溶液(3 × 40 mL) 洗滌，無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮后用石油醚重結晶得白色固體75． 6 g，收率70%，m． p． 85 ℃ ～ 87 ℃(85 ℃ ～ 86℃［10］); 1H NMＲ δ: 7． 09 (m，4H，ArH)，5． 93(s，1H，NH)，4． 06 ( br s，2H，OH)，3． 87 ( d，J = 11． 4 Hz，2H，CH2OH)，3． 61 ( d，J = 11． 4Hz，2H，CH2OH)，2． 63 ～2． 52(m，4H，a，a’-H)，1． 97 ～1． 91(m，5H，CH3 in Ac，b-H)，1． 61 ～ 1． 54(m，2H，b’-H)，1． 31 ～ 1． 25(m，10H，c’ ～ g’-H)，0． 90 ～0． 87(t，J =6． 7 Hz，3H，h’-H); ESI-MS m/z:350{［M +H］+ }。
      (6) 1 的合成
      在反應瓶中加入7 5． 6 g(16． 0 mmol)和甲醇30 mL，攪拌使其溶解;滴加氫氧化鋰水合物1． 3 g(32． 1 mmol)的水溶液(10 mL)，滴畢，回流反應5h。冷卻至室溫，靜置，析出白色固體。抽濾，濾餅用水洗滌至中性，干燥后用30 mL 無水乙醇溶解;通入干燥的氯化氫氣體至pH 1 ～ 2，繼續(xù)反應1h。減壓濃縮，殘余物用混合溶劑［V( 甲醇) ∶ V(乙酸乙酯) = 1 ∶ 10］重結晶得白色固體1 4． 4 g，收率79%，純度99． 8%(HPLC)，m． p． 106 ℃ ～108 ℃ (107 ℃ ～ 108 ℃［11］); 1H NMＲ( DMSOd6) δ: 7． 94 ( br s，3H，NH +3)，7． 08 ( s，4H，ArH)，5． 39 ( br s，2H，OH)，3． 51 ( s，4H，CH2OH)，2． 59 ～ 2． 50(m，4H，a，a’-H)，1． 78 ～1． 73 (m，2H，b-H)，1． 56 ～ 1． 52 (m，2H，b’-H)，1． 29 ～ 1． 23 (m，10H，c’ ～ g’-H)，0． 87 ～0． 83(t，J = 6． 6 Hz，3H，h’-H); IＲ ν: 3 416，3 321，3 033，2 913，2 855，1 615，1 520，1 465，1 452，1 380，1 070，1 029，830，772，721 cm － 1;ESI-MS m/z: 344{［M + H］+ }。
      2 結果與討論
      (1) 在2 與1-溴辛烷經(jīng)Wurtz 偶聯(lián)反應一步制得3。與文獻［5］方法(Friedel － Crafts 反應和芳香酮還原反應)相比，不僅減少反應步驟，收率由61%［5］提高至89%，而且避免使用了苯、辛酰氯、氯化鋁、三氯乙酸或水合肼等試劑，除低了成本，有利于保護環(huán)境;
      (2) 在4 的合成中，3 與乙酰氯的Friedel －Crafts 反應比與辛酰氯的Friedel － Crafts 反應更易進行，4 的收率由55%［3］提高至79%，且4 為固體，便于純化;
      (3) 在5 的合成中，用少量THF 溶解4 后滴加至反應液中，添加了少量相轉移催化劑TBAB 助溶，改善了4 在乙醇中的溶解度［6］;用HPLC 監(jiān)控反應進程，以80%的收率得到5，純度大大提高，無需柱色譜分離。此步改進方法未見文獻報道;
      (4) 在7 的合成中，硼氫化鈉和氯化鈣還原體系比四氫鋁鋰和無水四氫呋喃還原體系［5 － 6］反應條件溫和，更適合工業(yè)化生產(chǎn)。
      3 結論
      以溴苯為原料，經(jīng)Wurtz 偶聯(lián)反應、Friedel －Crafts 反應、烷基化反應、芳香酮還原、酯基還原、水解、成鹽得新型免疫抑制劑鹽酸芬戈莫德。工藝改進結果表明:改進路線具有成本低、污染小、安全性高、收率高等優(yōu)點，更適合工業(yè)化生產(chǎn)。
      參考文獻
      ［1］ Cohen J A，Barkhof F，Comi G，et al． Oral fingoli-mod or intramuscular interferon for relapsing multiplesclerosis［J］． The New England Journal of Medicine，2010，362(5):402 － 415．
      ［2］ 于剛，張慶文． 鹽酸芬戈莫德合成路線圖解［J］． 中國藥物化學雜志，2013，23(4):331 － 336．
      ［3］ Srinivas K，Babu I，Krishna V，et al． Preparation offingolimod and its salts［P］． WO 2 012 146 980，2012．
      ［4］ Hirase S，Sasaki S，Yoneta M，et al． Processes forpreparing 2-amino malonic acid derivatives and 2-amino-1，3-propanediol derivatives，and intermediates forpreparing the same［P］． US 20 010 008 945，2001．
      ［5］ 郭長斌，蔡哲峰，馮君，等． 2-氨基-2-［2(4 正辛基苯基)乙基］-1，3-丙二醇鹽酸鹽的合成工藝改進［J］．中國藥物化學雜志，2006，16(1):33 － 36．
      ［6］ 陳耀，王曉奎，胡春，等． 新型免疫抑制劑2-氨基-2-［2-( 4-正辛基苯基) 乙基］-1，3-丙二醇鹽酸鹽(FTY720)的合成［J］． 中國藥物化學雜志，2009，19(4):257 － 260．
      ［7］ Cahiez G，Gager O，Buendia J． New Insights into theCopper-Catalyzed Alkylation of Grignard and OrganolithiumＲeagents［J］． Synlett，2010，(2)，299 － 303．
      ［8］ 韓偉娟，周婉琪，李志永，等． 丙二醇類衍生物、其制備方法和其藥物組合物與用途［P］． CN 102 260177，2011．
      ［9］ Durand P，Peralba P，Sierra F，et al． A new efficientsynthesis of the immunosuppressive agent FTY-720［J］． Synthesis，2000，(4):505 － 506．
      ［10］ 王玉成，季剛，辜順林，等． 一種制備2-對辛基苯乙基-2-氨基丙二醇鹽酸鹽的方法［P］． CN 1 814583，2006．
      ［11］ Kiuchi M，Adachi K，Kohara T，et al． Synthesis andimmunosuppressive activity of 2-substituted 2-aminopropane-1，3-diols and 2-aminoethanols［J］． Journalof Medicinal Chemistry，2000，43(15):2946 － 2961．

  文章來自：中國化學試劑應用網(wǎng)