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頭孢唑啉鈉粉針劑中聚合物含量測定的不確定度評定與表示

• 發(fā)布日期：2016/10/8 9:59:40 閱讀次數(shù)：1593

• 注射用頭孢唑啉鈉是臨床上廣泛應(yīng)用的β-內(nèi)酰胺類抗生素，因其分子結(jié)構(gòu)上的特殊性，其原料和制劑成品中，含有少量致敏源——高分子聚合物，《中國藥典》2005年版二部對其作出嚴(yán)格規(guī)定:按外標(biāo)法以峰面積計算，原料中含頭孢唑啉聚合物應(yīng)不得超過0.03%；注射用粉針劑中應(yīng)不得超過0.04%。為了更好地提高檢驗的可信度，本文對頭孢唑啉鈉粉針劑中聚合物含量的測量不確定度進(jìn)行分析與評定。

  一、測量方法

  
  

  本品依據(jù)《中國藥典》2005年版二部，照分子排阻色譜法測定。取本品內(nèi)容物，混勻，精密稱取適量，加水使溶解并定容為每1mL中約含20mg的供試品溶液，立即精密吸取20μL注入色譜儀，記錄色譜圖；另精密稱取頭孢唑啉對照品適量加水使溶解并定容為每1mL中約含10μg的對照品溶液，與樣品同法測定。按外標(biāo)法以峰面積計算即得。

  二、數(shù)學(xué)模型

  

  式中:C_x——頭孢唑啉聚合物含量；A——供試品溶液中頭孢唑啉聚合物的峰面積；C_R——對照品溶液的濃度(W_R/V_R)；P_R——對照品標(biāo)示含量(純度)，以質(zhì)量分?jǐn)?shù)表示，0.993；V——供試品溶液體積；A_R——對照品溶液中頭孢唑啉的峰面積；W——樣品稱量質(zhì)量。測定結(jié)果如表1所示(n=4)。

  
  

  

  
  

  <CTSM>表1頭孢唑啉鈉粉針劑聚合物含量測定結(jié)果</CTSM>

  由于A、P_R、C_R、V、A_R、W之間彼此獨立，所以根據(jù)式(1)可知，測得值的相對標(biāo)準(zhǔn)不確定度為

  u²_rel(C_x)=u²_rel(A)+u²_rel(P_R)+u²_rel(C_R)+u²_rel(V)+u²_rel(A_R)+u²_rel(W)(2)

  三、不確定度分量的分析與定量

  
  

  1.重復(fù)測定的不確定度(A類評定)

  本品檢驗依據(jù)《中國藥典》2005年版二部，假設(shè)方法準(zhǔn)確度為100%，不考慮由峰面積線性、自動進(jìn)樣系統(tǒng)準(zhǔn)確度等引入的不確定度，而僅考慮由容量瓶定容(V、V_R)、稱量質(zhì)量(W、W_R)、峰面積值讀數(shù)(A、A_R)等操作的重復(fù)性所引入的不確定度，并將各重復(fù)性分量合并為總實驗的一個分量，利用重復(fù)測量數(shù)據(jù)將其量化(A類評定)。

  測量次數(shù)較少，用極差法計算，因為n=4，故極差系數(shù)取2.06，則

  

  由于重復(fù)性測定的標(biāo)準(zhǔn)不確定度u(rep)為0.0000294，4次獨立測定所得樣品中聚合物含量為0.000225、0.000295、0.000175、0.000174，平均含量為0.000217，故重復(fù)測定的算術(shù)平均值的相對不確定度為

  
  

  

  2.對照品溶液濃度C_R引入的不確定度分量

  (1)數(shù)學(xué)模型

  

  式中:W_R——對照品稱量質(zhì)量；V_R——對照品溶液體積。W_R、V_R相互獨立，其相對不確定度計算公式為

  u²_rel(C_R)=u²_rel(W_R)+u²_rel(V_R)

  (2)對照品稱量質(zhì)量W_R(m_g)引入的不確定度分量

  實驗室使用METTLER AE163電子天平，經(jīng)鑒定為1級，實際分度值為0.01mg，最大允許誤差為0.05mg，按照正態(tài)分布評定，其擴展不確定度U=0.01mg(k=3)，自由度ν₁=∞，標(biāo)準(zhǔn)不確定度u=0.05/3=0.0167mg。實際操作中用減量法兩次稱量，其相對不確定度為

  

  (3)對照品溶液體積V_R(mL)引入的不確定度分量

  ①體積校準(zhǔn)

  實驗中使用1000mL容量瓶(A級)，依據(jù)JJG196-2006《常用玻璃量器》檢定規(guī)程，其最大允許誤差MPE=±0.40mL。按照矩形分布評定，不確定度為

  

  ②溫度效應(yīng)

  實驗時的溫度波動范圍為3℃，水的體積膨脹系數(shù)為2.1×10^-4mL/℃，依據(jù)矩形分布評定，不確定度為

  

  故對照品溶液體積V_R(mL)引入的不確定度為

  

  相對不確定度為

  

  故對于對照品溶液濃度C_R而言，由對照品溶液體積V_R引入的相對不確定度u_rel(C_R)為

  

  3.對照品純度P_R引入的不確定度分量

  頭孢唑啉聚合物對照品含量為0.993，P_R:1.000±0.007，無預(yù)處理(如干燥)過程，即無其他不確定度來源。按矩形分布評定，取包含因子，同理

  

  4.供試品溶液體積V引入的標(biāo)準(zhǔn)不確定度

  實驗中，樣品用25mL量瓶加水定容，濃度為20mg/mL。

  (1)體積校準(zhǔn)

  實驗時使用25mL容量瓶(A級)，依據(jù)JJG196-2006，其最大允許誤差MPE=±0.03mL。按照矩形分布評定，不確定度為

  

  (2)溫度效應(yīng)

  實驗時的溫度波動范圍為3℃。水的體積膨脹系數(shù)為2.1×10^-4mL/℃，依據(jù)矩形分布評定，不確定度為

  

  故供試品溶液體積V引入的不確定度為

  
  

  相對不確定度為

  

  5.供試品稱量質(zhì)量W引入的不確定度分量

  天平校準(zhǔn):實驗使用METTLER AE163電子天平，經(jīng)鑒定為1級，實際分度值為0.1mg，最大允許誤差為±0.5mg，按照正態(tài)分布評定，其標(biāo)準(zhǔn)擴展不確定度U=0.1mg(k=3)，自由度ν₁=∞，標(biāo)準(zhǔn)不確定度u=0.5/3=0.167mg。實際操作中用減量法兩次稱量，4次稱量平均值為512.6mg。所以，由供試品稱量W引入的算術(shù)平均值的相對不確定度為

  

  
  

  三、相對合成標(biāo)準(zhǔn)不確定度(見表2)

  
  

  
  

  

  
  

  <CTSM>表2頭孢唑啉粉針劑中聚合物含量測量不確定度</CTSM>

  

  四、相對擴展不確定度

  
  

  U_rel=ku_crel(C_x)=2×0.1356=0.2712(k=2)

  五、不確定度評定與表示

  
  

  頭孢唑啉鈉粉針劑中頭孢唑啉聚合物含量C_x測定的不確定度評定與表示為0.000217±0.000059。