一、生物標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的特點(diǎn)
生物標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的分類(lèi)具有其自身特點(diǎn)。目前，生物計(jì)量研究對(duì)象主要包括生物活性成分(小分子為主)、核酸、蛋白質(zhì)、細(xì)胞和微生物，其中，核酸、蛋白質(zhì)、微生物是目前國(guó)際生物計(jì)量研究的重點(diǎn)。核酸計(jì)量以含量、序列計(jì)量為主；蛋白質(zhì)計(jì)量主要包括含量、酶活、免疫、結(jié)構(gòu)計(jì)量等；微生物計(jì)量剛剛開(kāi)始，以鑒定和定量研究為主；活性成分計(jì)量以純度、含量計(jì)量為主。從上述研究對(duì)象的分析可以看出，生物標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)可以分為成分標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)和生物特性標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。成分標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)主要為食品、農(nóng)產(chǎn)品及其制品等的營(yíng)養(yǎng)成分分析標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)、有毒有害殘留成分分析標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)等，這類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)與人們所熟悉的化學(xué)成分標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)具有相近和相通之處。生物特性標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)包括用于鑒定、評(píng)價(jià)、分析、安全監(jiān)控等用途的核酸標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)、蛋白質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)、活性成分標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)、微生物活體標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)等。生物標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)按照其物料水平分為核酸水平、蛋白質(zhì)水平、細(xì)胞水平、組織水平及機(jī)體水平。
生物標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)尤其是生物特性標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的制備需要先進(jìn)的生物技術(shù)作為支撐，生物技術(shù)的發(fā)展水平及人們對(duì)生命現(xiàn)象的理解程度決定了生物標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的需求和制備的難易程度。例如，基因操作技術(shù)的發(fā)展使得轉(zhuǎn)基因動(dòng)植物成為可能，而轉(zhuǎn)基因生物及其制品所帶來(lái)的安全問(wèn)題及其所引發(fā)的貿(mào)易爭(zhēng)端，在不斷地要求進(jìn)行轉(zhuǎn)基因生物標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)和標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)方法的研制。有證標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)是轉(zhuǎn)基因核酸量值的載體，是實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)基因生物核酸量值溯源和傳遞的技術(shù)手段。包含轉(zhuǎn)入基因序列、邊界序列、特征標(biāo)記的標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)粒是轉(zhuǎn)基因核酸標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的重要形式之一，該標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)粒的研制正是基于基因克隆技術(shù)、反向PCR技術(shù)、Tail-PCR技術(shù)及分子標(biāo)記技術(shù)等的發(fā)展。
二、生物標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的研制現(xiàn)狀
1.生物成分分析標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)研制現(xiàn)狀
生物標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)作為生物測(cè)試量值比對(duì)和溯源的基礎(chǔ)得到了國(guó)內(nèi)外的廣泛重視。生物計(jì)量概念的提出雖然不足10年，但生物標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的研制可追溯到20世紀(jì)60年代(1964年，美國(guó)首先制備成供環(huán)境樣品和生物樣品分析用的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)——甘藍(lán)粉。1986年年底，美國(guó)研制的環(huán)境、生物和臨床標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)已達(dá)百余種)。在世界衛(wèi)生組織(WHO)2003年版國(guó)際生物標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)目錄中，標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)共315種。在WHO于2006年5月公布的國(guó)際生物標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)目錄中，共列出了330種標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。
我國(guó)生物標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的研制始于20世紀(jì)80年代。1982年由中國(guó)科學(xué)院環(huán)境化學(xué)研究所研制的桃葉標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)是我國(guó)最早的一級(jí)生物標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。國(guó)土資源部物化探研究所研制的人發(fā)、灌木枝葉、楊樹(shù)葉、茶葉等標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)(GBW07601-07605)有定值元素多的特點(diǎn)，但品種的選擇上主要為生物地球化學(xué)找礦服務(wù)，與農(nóng)畜產(chǎn)品成分差異較大。目前，我國(guó)共有30余家單位研制的與食品分析相關(guān)的有證標(biāo)準(zhǔn)品391種，其中生物標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)主要為大米、西紅柿葉、玉米等基體有證標(biāo)準(zhǔn)品56種，水稻粉、小麥粉等營(yíng)養(yǎng)及功能成分分析用純品及溶液有證標(biāo)準(zhǔn)品12種，酒類(lèi)分析用溶液有證標(biāo)準(zhǔn)品8種，生物毒素分析用溶液標(biāo)準(zhǔn)品1種。國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)網(wǎng)上公布的臨床和衛(wèi)生領(lǐng)域的成分分析標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)純品77種，主要為血和血細(xì)胞、人發(fā)、人尿等。
上述標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)均為生物成分分析標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，主要用于食品安全、營(yíng)養(yǎng)評(píng)價(jià)、殘留檢測(cè)、環(huán)境評(píng)價(jià)、臨床和衛(wèi)生等方面，研究對(duì)象主要為植物、植物性農(nóng)產(chǎn)品、人類(lèi)的血液、頭發(fā)、尿液等。經(jīng)過(guò)20余年的努力，國(guó)內(nèi)生物成分分析標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)具有一定的數(shù)量，覆蓋了較多的領(lǐng)域，但還是存在以下問(wèn)題:一是種類(lèi)少，覆蓋面不夠?qū)?，尤其是微生物、昆蟲(chóng)、畜禽等相關(guān)的成分標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)為空白；二是重復(fù)研制現(xiàn)象多，如目前國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)網(wǎng)上提供的血和血細(xì)胞有證標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)總量雖然有74種，但僅能提供26種特性量；三是所提供的特征量值數(shù)量不夠多(最多能提供60余種)，準(zhǔn)確度不夠高，而美國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)與技術(shù)研究院(NIST)單品種食品分析用基體標(biāo)準(zhǔn)品最多可提供105種標(biāo)準(zhǔn)值及有不確定度信息的參考值。
2.生物特性標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)研制現(xiàn)狀
近年來(lái)，我國(guó)生物制品產(chǎn)業(yè)逐步發(fā)展壯大，目前，主要生物制品有病毒性疫苗、細(xì)菌性疫苗、基因工程產(chǎn)品、血液制品、診斷試劑、基因芯片和基因治療產(chǎn)品等類(lèi)型，與國(guó)際水平差距較小。同時(shí)，以核酸擴(kuò)增為基礎(chǔ)的分子診斷技術(shù)正快速發(fā)展，并廣泛應(yīng)用于醫(yī)學(xué)、出入境檢驗(yàn)檢疫等領(lǐng)域，因此，對(duì)生物特性標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的需求越來(lái)越迫切。目前，全世界最主要的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)品和參考品生產(chǎn)者和分發(fā)者NIBSC目錄中列有600余種生物制品標(biāo)準(zhǔn)品，大部分為血清、疫苗、抗體等，極少量為病毒核酸標(biāo)準(zhǔn)品，微生物核酸標(biāo)準(zhǔn)品僅有結(jié)核桿菌核酸標(biāo)準(zhǔn)品1種。目前，我國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)網(wǎng)上公布的血清、疫苗、蛋白、抗體等國(guó)家一級(jí)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)1種、二級(jí)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)19種，主要為血紅蛋白、氰化高鐵血紅蛋白、乙型肝炎表面抗原血清、丙型肝炎病毒抗體血清和人類(lèi)免疫缺陷病毒I型抗體。目前，我國(guó)在核酸標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的研制方面才剛剛起步。2005年，我國(guó)衛(wèi)生部臨床檢驗(yàn)中心研制的乙肝病毒脫氧核糖核酸(HBVDNA)血清標(biāo)準(zhǔn)品、丙肝病毒核糖核酸(HCVRNA)血清標(biāo)準(zhǔn)品被國(guó)家質(zhì)檢總局批準(zhǔn)為國(guó)家二級(jí)標(biāo)準(zhǔn)品，其量值可溯源到第一代HBVDNA和HCVRNA國(guó)際一級(jí)標(biāo)準(zhǔn)品。這是我國(guó)在核酸檢測(cè)領(lǐng)域首次引入國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)我國(guó)肝炎病毒核酸定量檢測(cè)系統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)化、檢驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性和可比性將起到極大的推動(dòng)作用。
生物特性標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)中標(biāo)準(zhǔn)菌株和標(biāo)準(zhǔn)菌種是較特殊的一類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)品，它通常以物種特性和純度要求作為指標(biāo)，因此，這類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)品往往以標(biāo)準(zhǔn)保藏方法作為要求。我國(guó)近代微生物菌種收集保藏始于20世紀(jì)20年代。20世紀(jì)30年代后期，方心芳先生在黃?；瘜W(xué)工業(yè)研究社開(kāi)始收集和保藏?cái)?shù)量較多的菌種資源。1979年國(guó)家微生物菌種收集保藏管理委員會(huì)成立。目前，我國(guó)已經(jīng)成立了普通微生物、農(nóng)業(yè)微生物、工業(yè)微生物、獸醫(yī)微生物、林業(yè)微生物、醫(yī)學(xué)微生物、抗生素(后改為藥用微生物)、典型培養(yǎng)物及海洋微生物等9個(gè)菌種保藏管理中心。2001年，各菌株保藏中心共計(jì)庫(kù)藏32987株。
由于生長(zhǎng)環(huán)境和條件對(duì)于微生物的生長(zhǎng)和特性保持具有重要的作用，因此，為更好地符合微生物檢測(cè)實(shí)際狀況，對(duì)于微生物相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的研制，已經(jīng)開(kāi)始從單純的標(biāo)準(zhǔn)菌株或菌種的收集保藏、微生物活性物質(zhì)的成分標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)等向含基質(zhì)的微生物標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)方向發(fā)展。近年來(lái)，國(guó)外一些權(quán)威能力驗(yàn)證組織機(jī)構(gòu)(如英國(guó)CSL組織)的食品微生物能力測(cè)試(Fepas)樣品已經(jīng)采用含食品基質(zhì)的微生物測(cè)試樣品(如雞肉中的沙門(mén)氏菌、牛肉中的單核細(xì)胞增生李斯特氏菌等)。2006年，遼寧出入境檢驗(yàn)檢疫局研制的食品微生物菌落總數(shù)標(biāo)準(zhǔn)品被批準(zhǔn)為國(guó)家二級(jí)標(biāo)準(zhǔn)品。該標(biāo)準(zhǔn)品包含兩種制備方法:一種是以模擬食品實(shí)物，添加芽孢桿菌、腸桿菌、沙雷氏菌等菌株經(jīng)冷凍干燥制成的；另一種是以魚(yú)粉為基質(zhì)與細(xì)菌混合經(jīng)冷凍干燥制成的。這標(biāo)志著我國(guó)在研制含食品基質(zhì)的微生物菌落總數(shù)標(biāo)準(zhǔn)品方面邁出了可喜的一步，但其在標(biāo)準(zhǔn)品制備技術(shù)、定值組數(shù)上仍需進(jìn)一步完善。目前，我國(guó)在含食品基質(zhì)的食源性致病菌標(biāo)準(zhǔn)品領(lǐng)域仍是空白。
三、生物標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的發(fā)展
1.生物標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的研制重點(diǎn)
經(jīng)過(guò)20多年的努力和發(fā)展，生物制品及標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)形成了品種數(shù)量增長(zhǎng)明顯、分析范圍擴(kuò)大、技術(shù)支持強(qiáng)、制備程序精密、產(chǎn)量不斷增加等特點(diǎn)。但近10年來(lái)，由于生物技術(shù)及信息技術(shù)的迅速發(fā)展，新制品不斷涌現(xiàn)，新技術(shù)不斷推廣和應(yīng)用，如DNA重組產(chǎn)品代替部分傳統(tǒng)制品；基因擴(kuò)增技術(shù)代替?zhèn)鹘y(tǒng)技術(shù)作為病毒制品及血液制品的安全性檢測(cè)的輔助或補(bǔ)充；分子生物學(xué)技術(shù)逐步代替動(dòng)物試驗(yàn)評(píng)價(jià)產(chǎn)品安全性和質(zhì)量問(wèn)題等，這些趨勢(shì)反映了生物標(biāo)準(zhǔn)化已進(jìn)入了一個(gè)新的歷史階段，而原有的以生物成分分析為主的生物標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)研制重點(diǎn)已難以滿足新技術(shù)、新產(chǎn)業(yè)和新制品所帶來(lái)的對(duì)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的需求。在繼續(xù)進(jìn)行生物成分標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)研制的同時(shí)，生物特性標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的研究將可能在近幾年內(nèi)成為生物標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)研制的重點(diǎn)。
2.生物標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的計(jì)量單位
目前，國(guó)際單位制共有7個(gè)基本單位(米、千克、秒、安培、開(kāi)爾文、坎德拉和摩爾)和兩個(gè)輔助單位(弧度和球面度)。計(jì)量基準(zhǔn)也從傳統(tǒng)的實(shí)物基準(zhǔn)階段發(fā)展到量子基準(zhǔn)階段。但盡管如此，生物標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的研制正面臨一個(gè)十分尷尬和無(wú)奈的局面。目前，生物計(jì)量領(lǐng)域主要以摩爾、千克等國(guó)際計(jì)量單位為量值基礎(chǔ)開(kāi)展相關(guān)工作，但摩爾是一個(gè)物質(zhì)的量的單位，千克是質(zhì)量單位，均僅能解決部分生物標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)(如食品營(yíng)養(yǎng)成分分析標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì))的量值溯源和傳遞工作，對(duì)于生物標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)尤其是生物特性標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)中核酸、蛋白、活性成分、微生物機(jī)體等的相關(guān)量值，如堿基長(zhǎng)度、蛋白活性、活性物質(zhì)的活性、生物種性等，這些國(guó)際計(jì)量單位均難以度量。因此，迫切需要建立由生物特性決定的相關(guān)溯源體系，研究確定適合生物標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)特點(diǎn)的國(guó)際計(jì)量單位及相關(guān)導(dǎo)出單位。
3.生物標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的管理
研制標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)需確定原材料來(lái)源、制備方式和制備單位、檢驗(yàn)項(xiàng)目和標(biāo)準(zhǔn)、協(xié)作標(biāo)定的方案和參與實(shí)驗(yàn)室、數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)和申報(bào)等相關(guān)內(nèi)容。標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的繁雜的研制過(guò)程、精確量值的要求及其在計(jì)量工作中的特殊地位，決定了標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的研制單位需要相關(guān)能力的資質(zhì)，標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的質(zhì)量控制和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估等需要嚴(yán)格的管理體系來(lái)保障。但目前我國(guó)生物標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)管理主要為線性管理模式。如中國(guó)藥品生物制品檢定所(NICPBP)相關(guān)實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)研制計(jì)劃、標(biāo)定方案和方法等的制定及實(shí)施，同時(shí)也由NICPBP的實(shí)驗(yàn)科室對(duì)過(guò)程的控制自行把握，沒(méi)有專門(mén)負(fù)責(zé)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)整體把握、宏觀管理的部門(mén)，這對(duì)時(shí)間的控制和風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估均存在不利影響。所以，為促進(jìn)生物標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的健康有序發(fā)展，應(yīng)指定或建立相關(guān)的生物標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)管理部門(mén)，對(duì)生物標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的研制計(jì)劃、質(zhì)量控制和使用領(lǐng)域等進(jìn)行全面有效的管理。
